Einfluss parenchymaler und nicht-parenchymaler Leberzellen auf die Hepatitis-B-Virus-Infektion – Virus-Wirt-Interaktionen bestimmen Immunpathologie und Chronizität

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ruth Bröring
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398762835

Die chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion ist weltweit eine der Hauptursachen für die Entstehung der Leberzirrhose mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinom. Die Rolle des adaptiven und angeborenen Immunsystems im Rahmen der Chronifizierung und Immunpathogenese dieser Infektionskrankheit hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Pathogen erkennende Rezeptoren des angeborenen Immunsystems sind in der Lage effiziente Immunantworten zu initiieren und zu koordinieren. Um dem zu entgehen, hat das Hepatitis-B-Virus (HBV) diverse Ausweichstrategien entwickelt. Das HBV Oberflächenantigen (HBsAg) wurde hierbei als wichtiges Tolerogen beschrieben, welches die Ausweichmechanismen des Virus dominiert. Ziel des hier beantragten Vorhabens ist die detaillierte Darstellung von Wirt-Virus-Interaktionen innerhalb der Leber von HBV transgenen Mäusen, welche ein geeignetes Model für die chronische Hepatitis B repräsentieren. Die Mausmodelle unterscheiden sich in ihrem Leber-Phänotyp. Ein HBsAg-defizienter Stamm zeigt eine Interferonantwort in Abhängigkeit von der Virus-Replikation, während ein Stamm, der lediglich das Oberflächenantigen in der Leber exprimiert, eine Entzündungsreaktion aufweist. Die Kreuzung beider Stämme generiert Mäuse, die den kompletten HBV Replikationszyklus ermöglichen und Viruspartikel produzieren. Die Leber dieser Tiere zeigt einen normalen Phänotyp und ermöglicht die Untersuchung der zuvor erwähnten Ausweichstrategien. Molekulare Mechanismen der Interaktionen zwischen dem Hepatitis-B-Virus und seiner Zielzellen, den Hepatozyten, und den nicht-parenchymalen Immunzellen der Leber, stehen hierbei im Vordergrund. Die Kernfrage, wie das HBsAg die immunologischen Funkten dieser Zellen manipuliert und so die hepatische als auch systemische Immunantwort beeinflusst, soll hier geklärt werden. Der Vergleich zwischen HBsAg-exprimierenden, HBsAg-defizienten HBV transgenen Mäusen und Wildtyptieren ermöglicht zudem auch HBsAg-unabhängige Ausweichstrategien des Virus aufzuzeigen und zu untersuchen. Ein Teilaspekt des Vorhabens ist die Identifizierung HBV-induzierter Faktoren die von spezifischen Leberzellen stammen, sowie der Nachweis dieser Marker (Zytokine, Chemokine, sekretierte Faktoren) im Serum der Tiere. Eine Translation der Erkenntnisse soll anhand von Blutproben von Patienten mit chronischer HBV-Infektion erfolgen. Entscheiden ist, ob diese Marker Rückschlüsse auf Immunpathologie und den Status der chronischen Infektion erlauben. Der zu erwartende Erkenntnisgewinn könnte Mechanismen aufdecken, die den chronischen Verlauf der Hepatitis-B-Infektion begünstigen und zur Entwicklung personalisierter Therapie-Strategien beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen