Apoptoseresistenz beim kutanen T-Zell-Lymphom: Kombinationstherapien und neue therapeutische Zielstrukturen

• Antragsteller: Professor Dr. Jan P. Nicolay
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398461835

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL), Krebserkrankungen weißer Blutzellen mit primärem Befall des Hautorgans, sind zum aktuellen Zeitpunkt nicht heilbar. Momentan können sie nur mit relativ unspezifischen Medikamenten in ihrer Symptomatik gebessert werden. Diese Therapien sind allerdings häufig von teils ausgeprägten Nebenwirkungen begleitet, außerdem entwickeln sich häufig trotz Therapie Rezidive. Daher besteht ein enormer Forschungsbedarf, neue spezifischere und besser verträgliche Medikamente für die Behandlung von CTCL zu etablieren.In eigenen Vorarbeiten haben wir uns bereits grundlagenwissenschaftlich und klinisch mit der Entwicklung neuer Behandlungsstrategien und der Verbesserung des therapeutischen Spektrums von CTCL beschäftigt. Dabei haben wir in Kooperation mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg bestimmte veränderte Signalwege in den bösartigen CTCL-Zellen identifiziert, die sich medikamentös angreifen lassen, unter anderem den Transkriptionsfaktor NFκB und den MAP-Kinase-(MAPK)-Signalweg (Brechmann et al.: Immunity 2012; Nicolay et al.: Blood 2016; Kiessling*, Nicolay* et al.: Oncotarget 2017). Darüber hinaus haben wir die Medikamente Dimethylfumarat (DMF), das den Transkriptionsfaktor NFκB inhibiert, und Sorafenib, das den MAPK-Signalweg unterbricht, als neue therapeutische Optionen für CTCL in vitro und in vivo getestet. Beide Medikamente können spezifisch die Zelltodsensitivität der CTCL-Zellen wiederherstellen, was beide Medikamente als attraktive Optionen für zielgerichtete CTCL-Therapie präsentiert. Das in diesem Antrag geplante Projekt baut auf den Erkenntnissen der in den Vorarbeiten genannten Projekte sowie weiterer unveröffentlichter Vordaten auf. Zunächst ist geplant, Inhibitoren des ebenfalls zur Zelltodresistenz der CTCL-Zellen beitragenden Proteins Bcl-2 zu testen. Dabei soll die Zelltodinduktion durch Bcl-2-Inhibitoren in CTCL-Zellen untersucht sowie der zu Grunde liegende molekulare Mechanismus aufgeklärt werden. Zusätzlich werden wir überprüfen, ob bestimmte innovative, zielgerichtete Therapieoptionen wie die medikamentöse Hemmung von NFκB, MAPK oder Bcl-2 durch Kombination ihre Wirkung gegenseitig verstärken und welche molekularen Mechanismen solchen kooperativen Effekten zu Grunde liegen. Schließlich planen wir, Transkriptome von CTCL-Zellen unterschiedlicher Kollektive von Patienten und Therapiegruppen zu vergleichen. Hierbei sollen mögliche therapieinduzierte Veränderungen in der Genexperession identifiziert und optimalerweise therapeutisch nutzbar gemacht werden. Zusammenfassend ist das Ziel des beantragten Projektes, durch den Einsatz bereits etablierter Methoden wie Zelltodassays, Nukleinsäure- und Proteinbestimmungen und neuartigen Sequenzierungstechniken neue zielgerichtete Therapieoptionen für die Behandlung von CTCL identifizieren, die sich durch eine im Vergleich zu etablierten Therapien höhere Effektivität und eine bessere Verträglichkeit auszeichnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen