C-Typ Lektinrezeptor-vermittelte Effekte neurotroper Viren auf Neurodegeneration und Immunpathologie im Gehirn

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Beineke; Professor Dr. Bernd Lepenies
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Tiermedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395715626

Die Infektion mit dem Theilerschen murinen Enzephalomyelitisvirus (TMEV) stellt ein anerkanntes Modell zur Erforschung viraler Enzephalitiden und degenerativer Prozesse bedingt durch neurotrope Viren dar. Antigen-präsentierende Zellen (APZ) werden hierbei maßgeblich für Neuronenschäden im Hippocampus von infizierten C57BL/6-Mäusen verantwortlich gemacht. Aktivierende und inhibierende C-Typ Lektinrezeptoren (CLRs) auf APZ wirken an der Pathogenerkennung mit und tragen daher essentiell zur Immunhomöostase bei verschiedenen Infektionskrankheiten bei. Die Bedeutung von CLRs in der Neuropathogenese der TME ist bislang allerdings unklar. Basierend auf der Hypothese, dass eine Dysregulation der CLR-Aktivierung für die Immunpathologie im Gehirn und Neurodegeneration verantwortlich ist, soll in dem geplanten Projekt die Bedeutung von CLRs bei der TMEV-Infektion untersucht werden. Ziele des Projektes sind die (1) Identifikation von viralen und/oder wirtsspezifischen CLR-Liganden in der TMEV-Infektion und (2) mechanistische Studien zur Bedeutung von CLRs (DCIR, Clec-12a, Dectin-1) und CARD9-abhängigen Signalwegen in der Neuropathogenese der TMEV-Infektion. Die Identifikation viraler und wirtsspezifischer CLR-Liganden wird mit Hilfe einer CLR-Fc Fusionsprotein-Bibliothek sowie CLR-Reporterzelllinien erfolgen. Zur Untersuchung CLR-vermittelter Effektor-Funktionen von APZ im Verlauf der TMEV-Infektion werden Dendritische Zellen, Makrophagen und Mikroglia aus Wildtyp- und CLR-/-- bzw. CARD9-/--Mäusen generiert und mit viralen und/oder wirtsspezifischen Liganden in vitro stimuliert. In Infektionsversuchen soll zusätzlich die Rolle von DCIR, Clec-12a, Dectin-1 und CARD9 in der Neuroinflammation und -pathologie mittels CLR-/- und CARD9-/--Mäusen charakterisiert werden. Die Beteiligung CLR-exprimierender APZ-Populationen an der Immunregulation und Pathogenese der TMEV-Infektion wird darüber hinaus gezielt durch gemischte Knochenmarkchimären aus CD11b-Diphtherierezeptor (DTR)- bzw. CD11c-DTR-transgenen Mäusen und den jeweiligen CLR-defizienten Mauslinien ermittelt. Die Ergebnisse werden grundlegende Erkenntnisse über die Initiation degenerativer Abläufe im zentralen Nervensystem und die Regulation der angeborenen Immunität im Verlauf der protektiven Immunität bei viralen Enzephalitiden zeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen