Molekulare und von Netzwerkmechanismen abgeleitete, gezielte Interventionen bei genetischen Epilepsien mit neonatalem Beginn

• Antragsteller: Professor Dr. Albert Becker; Professor Dr. Dirk Isbrandt
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 377782854

Die Entwicklung des Gehirns und neuronaler Netzwerke hängt von einer komplexen Folge von Prozessen ab, darunter die Neurogenese, Migration, Differenzierung, Synaptogenese und Synapseneliminierung. Störungen in einem dieser Prozesse, beispielsweise verursacht durch Veränderungen in der Funktion von Ionenkanälen, können der Pathogenese von neurologischen Erkrankungen während der Hirnentwicklung, wie z.B. Epilepsie, zugrunde liegen. Ein charakteristisches Merkmal der Epilepsie, die sich häufig in der neonatalen Periode oder in der frühen Kindheit manifestiert, sind übererregbare neuronale Netzwerke. Die therapeutischen Optionen für die Behandlung von frühkindlichen epileptischen Enzephalopathien sind sehr begrenzt, und prophylaktische Therapien für Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, Epilepsien zu entwickeln, gibt es derzeit nicht. Die Plastizität des sich entwickelnden Gehirns lässt jedoch auf ein großes therapeutisches Potential schließen. Wir postulieren, dass es, vergleichbar mit den kritischen Perioden in der sensorischen Entwicklung, die von der präzisen zeitlichen Reifung des GABAergen Neurotransmittersystems und dem exakten Gleichgewicht von Exzitation und Inhibition abhängt, möglicherweise generell sensitive Perioden in der Pathogenese von epileptischen Enzephalopathien gibt. In einer konzeptionellen Beweisstudie1 haben wir vor kurzem in einem genetischen Mausmodell für Kv7-Enzephalopathie gezeigt, dass die prophylaktische Behandlung in einem kritischen Zeitfenster die Entwicklung der Erkrankung verhindert hat. Wir werden nun in einem genetischen Mausmodell für epileptische Enzephalopathie, die durch die missense-Mutation (p.Ala263Val) im Scn2a-Gen verursacht wird, die zu einer gain-of-function im spannungsabhängigen Natriumkanal NaV1.2 führt, untersuchen, ob auch in diesem Modell ein kritisches Zeitfenster identifiziert und eine prophylaktische Therapie entwickelt werden kann. Im Rahmen der Forschergruppe wird dieses Modell gemeinsam hinsichtlich der zeitlichen Dynamik von hippocampaler und kortikaler Netzwerkaktivität in vivo während der Hirnreifung charakterisiert. Des Weiteren werden wir die Auswirkungen auf die neuronale Struktur und Funktion, auf regional- und zellpopulationsspezifische transkriptomische Veränderungen während der Epileptogenese sowie die prophylaktische oder krankheitsmodifizierende Effektivität von zeitlich abgestimmten Behandlungen während identifizierter kritischer Zeitfenster untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2715: Epileptogenese von genetischen Epilepsien