Strukturbiologie des Hepatitis B Virus: Vom Aufbau hin zur Entwicklung von Therapeutika

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anne Schütz
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394455587

Trotz der Verfügbarkeit eines Impfstoff ist ein Drittel der Weltbevölkerung im Laufe ihres Lebens mit Hepatitis B infiziert worden und mehr als 240 Millionen Menschen haben eine chronische Infektion entwickelt. Sie tragen dadurch ein erhöhtes Risiko, an Leberzellkarzinom, -zirrhose oder -versagen zu erkranken. Die verfügbaren Medikamente können das Virus nicht beseitigen und Mutationen des Virus können die Wirksamkeit der Impfung beeinträchtigen. Eine Verbreiterung der Strategien gegen das Virus ist daher wünschenswert und kann unter anderem abzielen auf Eintritt und Vermehrung des Virus, insbesondere auf die Bildung des Kapsids, die Umhüllung des Virus und Faktoren der Wirtszelle, welche das Virus am Leben halten. Voraussetzung für die zielgerichtete Entwicklung von Therapeutika ist die genaue Kenntnis des Aufbaus aller Komponenten des Virus. Trotz umfangreicher Untersuchungen am Hepatitis B Virus ist nicht vollständig verstanden, wie die Umhüllung, das Kapsid und das Erbgut des Virus sich auf atomarer Ebene zusammenfügen, um funktionsfähige Viren zu erzeugen. Ein Hindernis in der Strukturbiologie dieses Virus ist sein unregelmäßiger Aufbau, die zum Teil kurzlebigen Wechselwirkungen seiner Bestandteile und molekulare Bewegungen, die wichtig für die Funktion sein können. Wir werden die physikalische Technik der kernmagnetische Resonanz einsetzen in Lösung und im Festkörper, um die Virushülle, das Kapsid, Nukleinsäuren und Medikamente zu beobachten und herauszufinden, wie deren Wechselwirkungen strukturelle und dynamische Veränderungen im ganzen Virus hervorrufen.Insbesondere werden unsere wichtigsten Forschungsinteressen sein, die strukturelle Organisation der Hüllproteine und ihre Verankerung an das Kapsid zu verstehen, die Struktur des Epitops der kleinen Hüllproteins aufzuklären – die Grundlage des Hepatitis B Impfstoffs – und außerdem die strukturelle und räumliche Dynamik flexibler Elemente des Virus und die Packung des viralen Erbguts im Kapsid näher zu beschreiben. Das langfristige Ziel des Projekts wird sein, ein strukturelles Modell des Virus in allen Phasen seines Lebenszyklus zu gewinnen, welches Daten aus Kristallographie und Elektronenmikroskopie kombiniert mit Erkenntnissen zu Bewegungen und Wechselwirkungen, die gewonnen wurden mithilfe der magnetischen Resonanz. Solch ein Modell wird es nicht nur ermöglichen, die Reifung des Virus zu verstehen, sondern auch bei der Vorhersage von Eingriffsmöglichkeiten helfen, um den Aufbau des Kapsids zu hemmen und die Signalübertragung im Virus zu stören. So können wir Moleküle gestalten, welche die Vermehrung des Virus unterbinden für die Vorbeuge und Therapie von Hepatitis B. Wir arbeiten mit Virologen und forschenden Medizinern zusammenarbeiten um die klinische Bedeutsamkeit unserer Forschung zu vergrößern.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen