Die Rolle des nukleären Rezeptors NR4A1 beim akuten ischämischen Schlaganfall: Pathophysiologie, Therapieevaluation und humane Translation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend konnte in dem geförderten Projekt gezeigt werden, dass dem Transkriptionsfaktor NR4A1 eine zentrale Rolle innerhalb der Pathophysiologie des Schlaganfalls zukommt. Der von NR4A1 mediierte protektive Effekt konnte in den Versuchen zunächst auf die Population der hämatogenen, immigrierenden Immunzellen eingegrenzt werden. Mit Hilfe zellspezifischer NR4A1-defizienter Mäuse sowie Depletionsversuchen war es uns weiterhin möglich den NR4A1-Effekt auf die Population der neutrophilen Granulozyten einzugrenzen. Bei der weiterführenden Charakterisierung konnten wir zeigen, dass die NR4A1-Defizienz in einer veränderten Rekrutierung und Aktivierung zweier Subpopulationen neutrophiler Granulozyten resultiert. Überraschend war hier insbesondere der Befund, dass einige der immigrierenden Neutrophilen in direktem Kontakt zu von Ischämie betroffenen Neuronen stehen. Interessanterweise zeigte sich, dass die vermehrte Anzahl der mit Neuronen in Kontakt stehenden Zellen in NR4A1-defizienten Mäusen aus der Population der reifen und stark segmentieren Neutrophilen besteht. Aus translationaler Sicht besonders interessant sind zudem die Ergebnisse aus unseren vorklinischen Studien zur Ligand-mediierten Aktivierung des NR4A1. Die Applikation des NR4A1-spezifischen Liganden Cytosporon-B resultierte in einer Verbesserung der funktionellen Erholung sowie in einer Reduzierung der Infarktgröße. In NR4A1-defizienten Mäusen zeigte das Cytosporon-B keinerlei Wirkung was wir als weiteren Hinweis auf einen hohen Grad an Ligand-Spezifität werten. Da wir auch in humanem Gewebe von Schlaganfallpatienten NR4A1-Expression durch neutrophile Granulozyten nachweisen konnten, könnte die Ligand-mediierte Aktivierung eine therapeutische Option für Schlaganfallpatienten darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2021) Immune Cell Infiltration into the Brain After Ischemic Stroke in Humans Compared to Mice and Rats: a Systematic Review and Meta-Analysis. Transl. Stroke Res., 12(6), 976–990
Beuker, C., Strecker, J.K., Rawal, R., Schmidt-Pogoda, A., Ruck, T., Wiendl, H., Klotz, L., Schäbitz, W.R., Sommer, C.J., Minnerup, H., Meuth, S.G., and Minnerup, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12975-021-00887-4)
