Totalsynthese - teils samt Vervollständigung der Stereostruktur - von 3-(Polyenoyl)tetramsäure- und 3-(Polyenoyl)hydroxypyridon-Naturstoffen: Militarinone, Farinoson B, Fumosorinon und zwei anomere Aurantoside

• Antragsteller: Professor Dr. Reinhard Brückner
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392556093

Tetramsäuren sind fünfgliedrige Ketolactame, methylenaktiv und schwach sauer (pKa 6.4). 3-(Polyenoyl)tetramsäuren sind methinaktiv und saurer (pKa 3.4). Vier natürlich vorkommende Vertreter dieses Verbindungstyps sind unsere ersten Syntheseziele. Unsere zusätzlichen Syntheseziele sind analoge sechsgliedrige Ketolactam-Naturstoffe (fünf Beispiele) und Modellverbindungen (zwei Beispiele) mit einer 3-ständigen Polyenoyl-Seitenkette. Sie interessieren sowohl im aromatischen als auch im nicht-aromatischen Fall als ebenso mit einem H-Atom am N wie mit einer OH-Gruppe. Diese Zielmoleküle lassen sich als 3-(Polyenoyl)hydroxypyridone zusammenfassen.3-(Polyenoyl)tetramsäuren wirken antibiotisch, antiviral, cytotoxisch und/oder fungizid. Sie sind insofern relevant für Pharmazie und Pflanzenschutz. 3-(Polyenoyl)hydroxypyridone beeinflussen Signalprozesse von Nervenzellen. Sie gelten daher als leads für die Chemotherapie von Krankheitsbildern (Alzheimer, Parkinson, Rückenmarksprellung und -quetschung), die Nervenzellen zerstören.Im Fokus unseres Vorhabens steht einerseits die (Weiter)Entwicklung effizienter Synthesemethodik. Erstens sollen Bromolefin-haltige ß-Ketothioester als zentrale trifunktionelle Bausteine von 3-(Polyenoyl)tetramsäuren und hydroxypyridonen dienen. Dazu ermuntert deren erstmalige Nutzung bei unserer strukturaufklärenden Totalsynthese der 3-(Polyenoyl)tetramsäuren a- und ß-Lipomycin. Zweitens soll der Heterocyclus beider Zielmolekülgruppen per Dieckmann-Kondensation geschlossen werden. Im Fünfringfall ist das ausgehend von ß-ketoacylierten a-Aminosäureestern wohlbekannt, aber im Sechsringfall ausgehend von ß-ketoacylierten ß-Amino- oder ß-(Hydroxyamino)säureestern kaum erforscht. Bestimmte ß-(Hydroxyamino)säureester wollen wir drittens aus Isoxazolidinonen gewinnen. Weil sie das Strukturelement C(=O)-O-N enthalten, sind sie keine cyclischen Weinrebamide. Über ihre Enolatchemie ist so gut wie nichts bekannt. Für uns könnte sie wertvoll sein.Der zweite Fokus unseres Projekts heißt (Stereo)Strukturaufklärung. Sieben unserer 13 Zielmoleküle enthalten nämlich Stereozentren unbekannter Konfiguration. Um die Letzteren zu ermitteln, wollen wir so viele enantiomerenreine Diastereomere der jeweiligen Verbindung synthetisieren, dass der spezifische Drehwert eines Isomers dem publizierten Wert des Naturstoffs betragsmäßig gleichen muss. Der Drehsinnvergleich erschlösse dann die betr. Naturstoff-Absolutkonfiguration.Die Trienoyl-Seitenkette der Militarinone A-C und D-E soll alternativ durch Lemieux-Johnson-Abbau zu einem Alkohol mit zwei syn-ständigen Methylgruppen verkürzt werden. Die 3D-Strukturen dieser Alkohole ergäbe sich aus dem gaschromatographischen Vergleich mit den beiden enantiomorphen Referenzproben; sie würden durch Synthese erhalten. Einschlägige Isolier- und Abbau-Expertise erwarben wir bei gleichartigen Untersuchungen mit a-Lipomycin, das wir in Streptomyces anzüchteten, danach isolierten und zum Abschluss oxidativ abbauten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen