Die Rolle der zellulären Protein Phosphatase 2A in der Regulation der Funktionen des Influenza A Virus Matrix Proteins (M1) im viralen Replikationszyklus

• Antragstellerin: Dr. Yvonne Börgeling
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392415665

Influenza Virus Infektionen stellen nach wie vor eine große Bedrohung für die Menschheit dar. Durch die schnelle Entwicklung von Resistenzen gegen die derzeit erhältlichen Therapeutika, ist das Arsenal an antiviralen Medikamenten stark limitiert. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien dringend erforderlich.Das hoch konservierte Influenza Virus Matrix (M1) Protein ist ein zentraler Regulator des viralen Lebenszyklus. Es kontrolliert die virale Replikation auf verschiedenen Ebenen wie z.B. Freisetzung der viralen Ribonukleoproteinkomplexe, deren intrazellulärer Transport und Knospung der neusynthetisierten Viruspartikel. Dies macht das M1 Protein zu einem vielversprechenden Angriffspunkt für antivirale Interventionen, da es eine Inhibition der Infektion auf zahlreichen Ebenen des Vermehrungszyklus ermöglicht. Die verschiedenen Funktionen des Proteins werden durch Interaktionen mit viralen oder zellulären Proteinen vermittelt, was vermutlich durch posttranslationale Modifikationen reguliert wird. Phosphorylierung und Dephosphorylierung ist ein zentraler Regulationsmechanismus vieler zellulärer Prozesse und wir konnten bereits nachweisen, dass verschiedene hoch konservierte Aminosäuren im M1 Protein phosphoryliert werden. Interessanterweise konnten wir in der Analyse des M1 Interaktoms regulatorische Untereinheiten der zellulären Protein Phosphatase 2A (PP2A) identifizieren. Die Phosphorylierung ist ein dynamischer, hoch regulierter Prozess, dennoch wurde die Rolle von Phosphatasen in der Regulation der Influenza Virus Vermehrung bisher nur unzulänglich adressiert. Wir stellen die Hypothese auf, dass M1 entweder direkt durch die PP2A dephosphoryliert wird, oder den Komplex zu spezifischen viralen oder zellulären Proteinen rekrutiert, die für eine effiziente Replikation dephosphoryliert werden müssen. Ziel dieses Versuchsvorhabens ist es, die verschiedenen Angriffspunkte der PP2A im viralen Lebenszyklus insbesondere in Hinblick auf die Regulation der Funktionen des M1 Proteins zu identifizieren. Ein breiteres Wissen über die M1-Wirtszell-Interaktion ist erforderlich um neue Angriffspunkte für pharmazeutische Interventionen zu identifizieren. Die Inhibition zellulärer Faktoren, die für die virale Vermehrung essenziell sind, ermöglicht einen Eingriff in die Replikation vieler bereits existierender sowie zukünftig aufkommender Influenza Viren, während eine hohe Barriere für die Entwicklung resistenter Varianten aufgestellt wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen