Einfluss von Thrombozyten auf die Progression der Alzheimer Erkrankung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Margitta Elvers
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392381697

Neben ihrer essentiellen Bedeutung für die Hämostase und Thrombose spielen Thrombozyten (TZ) eine wesentliche Rolle bei degenerativen Erkrankungen wie Morbus (M.) Alzheimer. M. Alzheimer ist durch die Ablagerung neurotoxischer Amyloidplaques gekennzeichnet, die zum Verlust von neuronalen Zellen und kognitiver Leistungsfähigkeit führen. Des Weiteren weisen Patienten mit M. Alzheimer Veränderungen im Gefäßsystem auf, die zu Amyloidablagerungen in zerebralen Gefäßen führen (cerebrale Amyloidangiopathie, CAA) und weitere Komplikationen durch Gefäßveränderungen und Hypoperfusion darstellen. Neben der CAA ist M. Alzheimer mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. Wesentliche Spieler dieser Erkrankungen sind TZ, die ebenfalls das Amyloid Precursor Protein (APP) exprimieren und Amyloid beta (Abeta) Peptide generieren. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine Stimulation mit löslichem Abeta zur Adhäsion, Aktivierung und Aggregation von TZ in vitro und in vivo führt. APP23 transgene Mäuse (Alzheimer Mausmodell) zeigen einen pro-thrombotischen Phänotyp und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen. Darüber hinaus können TZ lösliches Abeta40 modulieren, so dass es zu fibrillären Amyloidablagerungen kommt. Die Bindung von synthetischem, monomeren Abeta40 an das Integrin alphaIIbbeta3 nimmt dabei eine zentrale Rolle ein und stimuliert die thrombozytäre Freisetzung von Adenosindiphosphat (ADP) und dem Chaperonprotein Clusterin, die eine wesentliche Rolle bei der Abeta Aggregation spielen. Eine signifikante Reduktion vaskulärer Amyloidablagerungen in APP23 transgenen Mäusen durch Behandlung mit dem Thrombozytenhemmer Clopidogrel zeigte, dass TZ direkt an der CAA durch Bildung von Abeta Aggregaten beteiligt sind und dass Abeta wiederum TZ aktiviert, so dass es zu einer positiven Rückkopplung kommt. Derzeit ist jedoch völlig unklar, ob die Proteine, die bei den TZ-vermittelten Effekten auf die Abeta Aggregation in APP23 Mäusen eine Rolle spielen, ebenfalls in Patienten mit M. Alzheimer von Relevanz sind und ob auch Patienten von einer anti-thrombozytären Therapie profitieren könnten. Der Einfluss von TZ auf die Bildung parenchymaler Plaques sowie der Einfluss auf die kognitiven Fähigkeiten der APP23 Tiere, die mit Clopidogrel behandelt wurden, sind ebenfalls unbekannt. Daher soll in diesem Projekt das Ziel verfolgt werden, die Rolle von TZ in der Alzheimer Erkrankung aufzuklären und ein besseres Verständnis der (patho-) physiologischen Relevanz TZ-vermittelter zellulärer Antworten zu erreichen. Wir erwarten durch diese Untersuchungen neue klare Ansatzpunkte für eine kontrollierte Beeinflussung der TZ-Aktivierung zu erhalten, um so die TZ-assoziierten Faktoren, die zur Progression der Erkrankung beitragen, modulieren zu können und damit ein Fortschreiten der Alzheimer Erkrankung zu vermindern. Des Weiteren könnte die Analyse der TZ-Funktion für die Entwicklung neuer sicherer Biomarker zur frühzeitigen Diagnose von M. Alzheimer beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen