Einfluß der Aktivität von Mitgliedern der p53 Familie auf die Therapieresistenz des malignen Melanoms

• Antragstellerin: Professorin Dr. Birgit Schittek
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392228267

Das Gesamtüberleben von Melanompatienten mit Metastasen ist in den letzten Jahren aufgrund neuer therapeutischer Strategien unter Nutzung von Kinaseinhibitoren für mutiertes BRAF oder MEK und Immun-Checkpoint-Inhibitoren signifikant verlängert. Die rasch erworbene Resistenz gegenüber zielgerichteten Therapien sowie die Tatsache, dass nicht alle Patienten auf die Immuntherapie reagieren, begrenzen allerdings den klinischen Nutzen der Therapien und zeigen auf, dass es notwendig ist, alternative Strategien zur Überwindung von Resistenz und Nicht-Ansprechen zu entwickeln. In unseren früheren Arbeiten haben wir gezeigt, dass eine p53 Aktivierung die Resistenz gegenüber MAPK-Inhibitoren reduziert und zugleich die Expression des p53 homologen Gens p73 in Melanomzellen beeinflusst. Wir konnten zeigen, dass MAPK-Inhibitor-resistente Melanomzellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einer DNA-Schädigung aufweisen und dass die TAp73-Isoform bei der Vermittlung der erhöhten Sensitivität dieser Zellen gegenüber Chemotherapeutika beteiligt ist. Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es, den Mechanismus des Zusammenspiels von p53 und der TAp73-Isoform in der Resistenz gegenüber MAPK-Inhibitoren und DNA-schädigenden Medikamenten in Melanomzellen zu untersuchen. Im Rahmen dieses Projekts werden wir den Mechanismus der erhöhten Sensitivität von MAPK-Inhibitor-resistenten Zellen gegenüber der Chemotherapie und das Potential einer alternierenden Chemo- und MAPK-Inhibitor-Therapie als ein neues therapeutisches Schema für Melanome mit erworbener MAPK-Inhibitor-Resistenz analysieren. Darüber hinaus wurde in jüngster Zeit nachgewiesen, dass die p53/p73-Achse auch an der Immunzellenreaktion gegenüber Tumoren beteiligt ist. Wir untersuchen daher ebenfalls die Auswirkung einer Hemmung dieser Signalachse auf die Immunabwehr in Melanomen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen