PKG und mTOR-Signalwege bei Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Dr. Christian Oeing
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391697507

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das DFG-Stipendium und meine Arbeit im Rahmen dessen konnte wichtige Impulse im grundlagenwissenschaftlichen Verständnis bei der PKG-mTOR Signalkaskade geben. Wir konnten zeigen, dass diese Achse sehr potent ist und unabhängig von vielen anderen Kinasen, die TSC2 phosphorylieren, agiert, dass sie nur im pathologischen Modell wichtig ist und damit therapeutische Ansätze bieten kann, dass dieser Mechanismus deutlich weniger artifiziell ist, als vorangehende Modell mit globaler mTOR-Inhibition oder genetischen (massiven) Überexpressionen, und schließlich, dass diese neue Signalkaskade auch für andere Organund Zellsysteme ein hohes Potenzial bietet für das Verständnis von Pathophysiologie und schließlich therapeutischen Ansatzpunkten. Die größte Überraschung war, dass im akuten Koronarsyndrom (1-6 Stunden Ischämie), die Mauslinien sich komplett gegensätzlich von dem chronischen Hochdruckmodell (TAC) verhielten. Wir konnten zeigen, dass der Effekt auf die Autophagie in dem akuten Ischämie-Modell nur marginal ist. Stattdessen konnten wir eine metabolische Komponente feststellen. MTOR reguliert nicht nur die Autophagie (via Ulk1) sondern reguliert auch bekanntermaßen Glycolyse und Lipogenese. Wenn mTOR aktiviert ist, kommt es zu mehr Glukose-Oxidation. Dies kann mehr Energie in Form von ATP generieren als Fettsäure-Oxidation. Dies scheint in der akuten Ischämie kardioprotektiv zu sein. Das Manuskript hierzu wird gerade vorbereitet. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/how-viagra-puts-a-brakeon-a-master-growth-regulator-to-treat-heart-disease

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• PKG1-modified TSC2 regulates mTORC1 activity to counter adverse cardiac stress. Nature 566, 264-269
  Ranek MJ, Kokkonen-Simon KM, Chen A, Dunkerly-Eyring BL, Vera MP, Oeing CU, Patel CH, Nakamura T, Zhu G, Bedja D, Sasaki M, Holewinski RJ, Van Eyk JE, Powell JD, Lee DI, Kass DA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41586-019-0895-y)
• PKG1alpha Cysteine-42 Redox State Controls mTORC1 Activation in Pathological Cardiac Hypertrophy. Circ Res.
  Oeing CU, Nakamura T, Pan S, Mishra S, Dunkerly-Eyring B, Kokkonen-Simon KM, Lin BL, Chen A, Zhu G, Bedja D, Lee DI, Kass DA, Ranek MJ
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315714)