Zelluläre und molekulare Mechanismen der Blut-Hirn-Schranken-Schädigung bei der anti-AQP4 Antikörper-mediierten Neuromyelitis optica

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Stadelmann-Nessler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391468659

Neuromyelitis optica Spektrumerkrankungen (NMO spectrum disorders; NMOSD) sind chronische, autoimmune Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Das Zielantigen der humoralen Immunantwort bei etwa 70% der NMOSD-Patienten ist Aquaporin-4 (AQP4), ein Wasserkanal, der auf den Astrozytenendfüßchen in unmittelbarer Nachbarschaft der Hirnkapillaren lokalisiert ist. Charakteristisch für frühe NMO Läsionen bei anti-AQP4-Antikörper-seropositiven Patienten sind deshalb der immunvermittelte Verlust von GFAP-positiven Astrozyten und eine verminderte AQP4-Expression. Die Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), die durch das Auftreten Kontrastmittel-anreichernder Läsionen nachgewiesen werden kann, ist ein Merkmal vieler entzündlicher ZNS-Erkrankungen und bei der NMO früh, intensiv und lange nachweisbar. Die Schädigung der BHS erlaubt es Autoantikörpern und weiteren Immunzellen aus dem Blut in das ZNS zu gelangen, wo sie die Läsionsbildung und Gewebeschädigung verstärken. Die Gewebeschädigung und somit bleibende Behinderung nach einer NMO-Attacke sind besonders schwerwiegend. Unsere Hypothese ist, dass die im Vergleich zur multiplen Sklerose ausgeprägtere Schädigung der BHS dazu beiträgt. Im Rahmen dieses Projektantrages sollen deshalb die zellulären und molekularen Mediatoren der BHS Schädigung bei der NMO näher untersucht werden. Dazu werden wir ein fokales Modell der NMO in Ratten und Mäusen nutzen, welches auf der intrazerebralen Injektion von rekombinantem, humanen anti-AQP4-Antikörper und Komplement basiert. Dieses Modell reproduziert zuverlässig Schlüsselmerkmale der humanen Erkrankung, wie beispielsweise Astrozyten- und Oligodendroztenverlust, Demyelinisierung und Infiltration von Immunzellen. Unsere Vorarbeiten weisen darauf hin, dass insbesondere Granulozyten eine Rolle bei der Öffnung der BHS in diesem Model spielen könnten. Mit Hilfe von pharmakologischen und genetischen Manipulationen, verbunden mit der funktionellen und molekularen Beurteilung der BHS, wollen wir die Mechanismen der Granulozyten-vermittelten BHS-Öffnung untersuchen. Abschließend werden die experimentellen Ergebnisse an Biopsie- und Autopsiegewebe von klinisch und pathologisch gut charakterisierten, anti-AQP4-Antikörper-seropositiven Patienten validiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen