12(S)-HpETE/TRPV1 Interaktion vermittelt Hyperglykaemie-induzierte endotheliale Dysfunktion: Neue Ansaetze zur frühen Diagnose und Therapie vaskulaerer Erkrankungen bei Diabetes Mellitus

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nana-Maria Wagner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390645560

In Deutschland leidet fast jeder Zehnte an einem Diabetes mellitus. Diabetes führt zu Gefäßerkrankungen und Patienten mit Diabetes haben ein erhöhtes Risiko, während einer Operation unter Allgemeinanästhesie eine Komplikation des Herzkreislaufsystems zu erleiden. Dennoch gibt es aktuell keinen Biomarker, der den Grad einer bereits bestehenden Erkrankung des Gefäßsystems in Patienten mit Diabetes Mellitus wiederspiegelt und damit eine präoperative Risikostratifizierung vor einer Allgemeinanästhesie zuließe.Endotheliale Dysfunktion ist eine Vorstufe in der Gefäßpathologie des Diabetikers. Sie ist charakterisiert durch eine reduzierte Endothel-vermittelte Gefäßrelaxation und assoziiert mit mitochondrialer Dysfunktion und mitochondrialer Kalziumüberladung in Endothelzellen. Während meines Forschungsaufenthaltes an der Stanford University Medical School fand ich erhöhte Plasmakonzentrationen des Arachidonsäuremetaboliten 12(S)-Hydroperoxyeikosatetraensäure (12(S)-HpETE) in diabetischen Ratten. 12(S)-HpETE ist ein endogener Agonist des Transient Rezeptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1), eines Kalziumkanals, welchen ich erstmalig an den Mitochondrien von Endothelzellen identifizieren konnte. Erste Untersuchungen zeigten, dass 12(S)-HpETE-induzierte TRPV1 Aktivierung in mitochondrialem Kalziumeinstrom und mitochondrialer Dysfunktion in Endothelzellen resultiert, vergleichbar zu Aktivierung des TRPV1 mit Capsaicin oder Exposition von Endothelzellen zu hohen Glukosekonzentrationen (25mM). Die Effekte 12(S)-HpETEs waren aufgehoben in der Präsenz eines Peptids (V1-cal), welches der Aminosäuresequenz um die mutmassliche 12(S)-HpETE Bindungsstelle am TRPV1 entspricht und damit die 12(S)-HpETE/TRPV1 Interaktion unterdrücken könnte. Meine Hypothese ist, dass erhöhte 12(S)-HpETE Konzentrationen, welche in Endothelzellen unter hohen Glukosekonzentrationen entstehen, zu endothelialer Dysfunktion bei Diabetes Mellitus führen durch Induktion TRPV1 vermittelter mitochondrialer Dysfunktion. Basierend auf diesem Mechanismus ist mein Ziel, 12(S)-HpETE als einen Biomarker zu identifizieren, welcher chronisch erhöhte Glukoseplasmakonzentrationen und Vorstufen einer Gefäßerkrankung in Patienten mit Diabetes mellitus identifizieren kann. Im Rahmen der Identifikation der 12(S)-HpETE/TRPV1 Interaktionsstelle am TRPV1 ist mein Ziel eine Endothelzelllinie zu generieren, die resistent gegen die Auswirkungen hoher Glukosekonzentrationen ist und durch Applikation von V1-cal Diabetes mellitus induzierte endotheliale Dysfunktion im Tiermodell zu revertieren. Langfristig möchte ich mit diesem Forschungsvorhaben eine neue diagnostische und therapeutische Strategie zur Senkung des perioperativen Risikos und Reduktion von Begleiterkrankungen in Patienten mit Diabetes Mellitus etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen