Entwicklung neuartiger Inhibitoren der O-GlcNAcase und Identifikation von proteinogenen Zielen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Dr. Johannes Lehmann
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390020971

Alzheimer ist eine chronische Erkrankung mit neurodegenerativem Effekt und einer stetig wachsenden Zahl Betroffener. Derzeitige Therapieformen können den Fortschritt der Krankheit nicht aufhalten, weshalb es nach neuen Medikamenten verlangt. Ein möglicher Ansatzpunkt stellt die Inhibition der O-GlcNAcase (OGA) dar. Dieses Enzym katalysiert die Abspaltung von Zuckerresten von Proteinen durch die sich Zellen vor Hyperphosphorylierung schützen können. Während die Phosphorylierung von Proteinen eine natürliche Signalübertragung in der Zelle darstellt, ist Hyperphosphorylierung ein pathogener Prozess, der zur Proteinentfaltung führen kann und als eine der Ursachen von Alzheimer gilt. Lediglich kleine Moleküle sind in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, Nervenzellen zu erreichen und so die Proteinfunktion zu stören. Bereits existierende OGA-Blockern weisen unzureichende pharmakokinetische Eigenschaften für klinische Studien auf. So können diese nur schwer Nervenzellen adressieren und werden bereits nach kurzer Zeit im Blut abgebaut. Eine weitere Klasse an OGA-Inhibitoren stellen Pyrrolidin-basierte Iminozucker dar, deren komplexe Struktur jedoch eine synthetische Herausforderung ist. Indem eine bereits im Gastinstitut etablierte Methodik modifiziert werden soll, habe ich vor neuartige Inhibitoren für OGA zu entwickeln. Diese Strukturen sollen über deutlich verbesserte pharmazeutische Eigenschaften verfügen. Der Einfluss von Fluor- und Trifluormethylgruppen auf die Stabilität im Blutplasma und die Aufnahme ins Gehrin soll untersucht werden. Zudem soll der Einbau von sogenannten Bioisosteren reaktive funktionelle Gruppen verdrängen ohne deren Bindeeigenschaften einzuschränken. Außerdem ist die Inkorporation eines terminalen Alkins angestrebt, durch die eine große Anzahl von Derivaten erstellt werden kann und die Identifikation zellulärer Proteinziele ermöglicht. Substanzen mit terminalen Alkinen können als molekulare Sonden in lebend Zelltests eingesetzt werden. Diese binden an interagierende Proteine und können über einen Fotokrosslinker durch UV-Bestrahlung fixiert werden. Durch den Einsatz der Click-Chemie wird dieser Protein-Sonden-Komplex dann außerhalb der Zelle angereichert und über Proteomstudien indentifiziert. Auf diese Weise lassen sich nicht nur alle Bindepartner aufklären, sondern auch Selektivitäten der einzelnen Proteine bestimmen. Die bereits bestehenden Kooperationen mit Arbeitsgruppen der biologischen Chemie und Proteinkristallographie, sowie meinem interdisziplinären Forschungshintergrund in Proteomstudien, ermöglichen mir neuartige OGA-Inhibitoren für klinische Studien zu entwickeln und deren Zielproteinspektrum zu ermitteln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Robert Britton