Molekulare Mechanismen der Rac1-vermittelten Regulation der epithelialen Integrität im entzündeten Darm

• Antragstellerin: Privatdozentin Rocío López Posadas, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389909293

Die Lebensqualität von Patienten, die an chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) leiden, ist dramatisch eingeschränkt. Unser Verständnis der zugrunde liegenden Pathogenese bleibt unvollständig. Entsprechend sind viele der aktuellen Therapiestrategien zur Behandlung von CED Patienten noch immer darauf ausgerichtet, eine relativ unspezifische Immunsuppression zu erzielen, und sind mit einer Reihe von Nebenwirkungen assoziiert. Nur durch detailliertere Einsichten in die molekulare Pathogenese der CED wird es zukünftig möglich sein, innovative Zielstrukturen für spezifischere und effizientere Therapien zu entwickeln. Der menschliche Körper ist ständig mit einer Vielzahl potentiell schädlicher Faktoren in seiner Umwelt konfrontiert. In diesem Kontext übt die Darmwand eine essentielle Funktion für die Abwehr von luminalen Pathogenen aus. Insbesondere das Darmepithel garantiert eine optimale physische und immunologische Abgrenzung des Körpers gegen die Umwelt. Die große Bedeutung einer eingeschränkten intestinalen Epithelbarriere in der CED Pathogenese konnte überzeugend dargestellt werden. Neue Therapieansätze, die auf eine Wiederherstellung der epithelialen Barrierefunktion ausgerichtet sind, gelten entsprechend als sehr vielversprechend. Daher bin ich der Überzeugung, dass durch die Identifizierung von Moleküle, die spezifisch an der Regulation der intestinalen Barrierefunktion beteiligt sind, zukünftig eine verbesserte Therapie von CED Patienten ermöglicht werden könnte.Ich konnte kürzlich zeigen, dass die Prenylierung in intestinalen Epithelzellen (IECs) wichtig für die Aufrechterhaltung der intestinalen Integrität ist. Prenylierung beschreibt eine post-translationale Modifizierung, bei der die Funktion des Zielproteins durch Anlagerung eines Lipidrestes verändert wird. Rho Proteine stellen wichtige Zielproteine der Prenylierung und gleichzeitig zentrale Mediatoren der Epithelzellbiologie dar. Meine präliminieren Daten lassen es insbesondere aussichtsreich erscheinen, die Bedeutung des Rho Proteins Rac1 für die epitheliale Homöostase im Darm näher zu analysieren. Entsprechend besteht mein Hauptziel in einer molekularen Charakterisierung der Mechanismen, durch die Rac1 die Funktion des intestinalen Epithels in vivo beeinflusst. Ferner soll die Regulation der Rac1 Aktivität und potentielle Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Mitgliedern der Rho-Proteinfamilie in IECs in vivo untersucht werden. Um die klinische Bedeutung meines Projekts zu unterstreichen, möchte ich die Übertragbarkeit der im experimentellen Modell erhobenen Daten in den klinischen Kontext von CED Patienten mit Hilfe von translationalen Analysen überprüfen. Zusammenfassend gehe ich davon aus, dass das beantragte Projekt einen wesentlichen grundlagenwissenschaftlichen und translationalen Beitrag zur Erforschung der CED leisten kann und es insbesondere ermöglichen wird, neue potentielle Therapiestrategien zur Wiederherstellung der epithelialen Barrierefunktion aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen