Definition der Rolle des Notch-Signalings bei der Entstehung von Cholangiokarzinomen (B06)

• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314905040

Projekt B06 (Malek; Die Bedeutung des Notch-Signalings bei der Entstehung von Cholangiokarzinomen) untersucht die Bedeutung und Mechanismen der DNA-Schädigungs-Antwort (DDR) in der Cholangiokarzinogenese; es konnte zeigen, dass die Aktivierung der intrazellulären Domäne von Notch (NICD) hohe Konzentrationen von Cyclin E, eine Herunterregulierung des Cyclin-Kinase-Inhibitors p27kip1 und genetische Instabilität bewirkt und damit die Cholangiokarzinogenese fördert. P27 bildet einen Komplex mit dem DDR-Gen rad17, was die vorzeitige Phosphorylierung der ATM Kinase und damit eine aberrante homologe Rekombination in der G1-Phase verhindert. Dieser neue DDR-Mechanismus lässt eine hohe Sensitivität p27-defizienter CCAs gegenüber DNA-schädigenden Substanzen erwarten, was potenziell auch extrinsische Mechanismen involviert. Ferner konnte das Projekt zeigen, dass p53-Verlust und Notch in der Cholangiokarzinogenese kooperieren und dass p53 die p27 Translation verhindert. In der kommenden Periode untersucht das Projekt den Mechanismus der p53-bedingten Hemmung der p27-Translation und wie p27 das CCA Mikromilieu über intrinsische und auch extrinsische Mechanismen beeinflusst, die evtl. auch den NF-kB-Signalweg beinhalten.

• DFG-Verfahren: Transregios
• Teilprojekt zu: TRR 209: Leberkrebs - neue mechanistische und therapeutische Konzepte in einem soliden Tumormodell
• Antragstellende Institution: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Nisar Peter Malek