Einfluss der intrazellulären Chlorid-abhängigen Modulation radialer glia-like Stammzellen auf die adulte Neurogenese sowie deren assoziierte kognitive Funktion im alternden Gehirn

• Antragstellerin: Dr. Silke Keiner
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387160330

Die adulte Neurogenese beinhaltet die Fähigkeit, zeitlebens neue Nervenzellen im Gyrus dentatus, einem Teil der Hippokampusformation, zu generieren. Ursprung der adulten Neurogenese sind endogene radiale glia-like Stammzellen (RGL), die über komplexe neuronale Entwicklungsstufen, von Proliferation über Migration, Differenzierung und Integration, reife Neurone ausbilden. Diese neu integrierten Neurone sind funktionell an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt. Trotz der kontinuierlichen Bildung neuer Neurone nehmen sowohl der Stammzellpool als auch die adulte Neurogenese während der Alterung stark ab und werden von einem Verlust an kognitiver Funktionalität begleitet. Vorherige Studien konnten zeigen, dass der Neurotransmitter GABA eine wichtige Rolle bei den Regulationsmechanismen der adulten Neurogenese einnimmt. Die depolarisierende bzw. hyperpolarisierende Wirkung von GABA über den GABAA Rezeptor ist von der intrazellulären Chlorid-Konzentration abhängig, die durch die Ko-Transporter Na+-K+-2Cl- (NKCC1) und K+-Cl- (KCC2) bestimmt wird. Ziel des vorliegenden Forschungsprojektes ist die Identifikation neuer Regelmechanismen der Stammzellaktivierung und adulten Neurogenese in Abhängigkeit von der intrazellulären Chlorid-Konzentration durch NKCC1 und KCC2. Die Untersuchungen sollen an zwei neuen transgenen Mausmodellen durchgeführt werden, bei denen die intrazelluläre Chlorid-Konzentration durch die Depletion von NKCC1 bzw. durch die Überexpression von KCC2 in RGLs reduziert wird. Im Fokus der Untersuchungen stehen die altersabhängigen Veränderungen der Stammzellaktivierung und Differenzierung auf Einzelzell- und Populationsebene (Projekt A) sowie deren kognitiven Veränderungen (Projekt B). Das geplante Forschungsvorhaben soll dazu beitragen, neue Mechanismen der Stammzellaktivierung zu verifizieren, um verlorengegangene Stammzellen und Neurone im Gyrus dentatus der Hippokampusformation zu restituieren und folglich die kognitive Leistungsfähigkeit im Alter zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen