Analyse der Notch Signalwegaktivierung zur Kontrolle der Arterienbildung während der Angiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Arndt Friedrich Siekmann
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386888427

Das Blutgefäßsystem ist eines der ersten Organe, die während der Embryonalentwicklung gebildet werden, um den Körper mit Nährstoffen zu versorgen. Nachdem sich die ersten Blutgefäße aus Vorläuferzellen gebildet haben, sprossen aus ihnen in der weiteren Entwicklung neue Blutgefäße aus, die sich zu einem Netzwerk verbinden. Dieser Prozess wird als Angiogenese bezeichnet. Während der Angiogenese müssen die Endothelzellen auf kontrollierte Art und Weise in das noch nicht durchblutete Gewebe einwachsen und dort Röhren bilden, welche sich schließlich mit dem schon bestehenden Blutgefäßsystem koordiniert verbinden müssen, um den korrekten Blutfluss von Arterien in Venen zu gewährleisten. Das Auswachsen geschieht über die Spezifizierung sogenannter "Tip" Zellen, die an der Spitze der neu auswachsenden Blutgefäßsprossen stehen und "Stalk" Zellen, die den Tip Zellen folgen. Wir und andere Labore konnten durch genetische Analysen in den letzten Jahren die Funktion einiger Signalwege identifizieren, die die Koordination der Tip und Stalk Zellspezifizierung übernehmen. Einer dieser Signalwege ist der Notch Signalweg. Zusammenfassend lieferten diese Studien ein Konzept, in dem während des Aussprossens ein Notch Ligand, dll4, in Tip Zellen exprimiert wird, der den Notch Signalweg in Stalk Zellen anstellt, wodurch diese daran gehindert werden selbst zu Tip Zellen zu werden. Beobachtungen in den letzten Jahren in meinem Labor, erzeugten jedoch Zweifel an diesem Konzept. So konnten wir beobachten, dass neue Blutgefäßsprosse hauptsächlich aus Venen hervorgingen und die Tip Zellen dieser venösen Sprosse anschließend neue Arterien bildeten. Auch war bekannt, dass Arterien zu ihrer Differenzierung den Notch Signalweg benötigen. Wie konnten dann allerdings Tip Zellen, die eine niedrige Aktivierung des Noch Signalwegs zeigten, zu Arterien werden? Neue Zeitrafferaufnahmen, in denen wir einen Reporter für die Aktivierung des Notch Signalweges in Zebrafischen verwenden haben uns nun gezeigt, dass der Notch Signalweg tatsächlich in Tip Zellen und nicht in Stalk Zellen angeschaltet wird. Im vorliegenden Antrag wollen wir nun untersuchen, wie Tip und Stalk Zellen das Anschalten des Notch Signalweges koordinieren. Wir wollen untersuchen, wie der Transforming Growth Factor beta (TGF beta) Signalweg auf die Aktivierung des Notch Signalweges Einfluss nimmt. Darüber hinaus wollen wir erforschen, wie diese beiden Signalwege die Expression eines für die Wanderung der Tip Zellen wichtigen Chemokine Rezeptors, cxcr4a, beeinflussen. Schließlich wollen wir die Angiogenese in einem Gewebe untersuchen, in dem sich ausschließlich Venen und keine Arterien bilden. Hier würden wir erwarten, dass der Notch Signalweg die Venenbildung nicht maßgeblich beeinflusst. Zusammenfassend erwarten wir neue Einblicke in die koordinierte Regulation von Angiogenese und Arterienbildung und den Einfluss sowohl des Notch als auch des TGF beta Signalweges auf diese Prozesse.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen