Die Rolle des Natriumkanals Nav1.9 bei der Entstehung von Schmerzen im Menschen. Untersuchung der Grundlagen für die Entwicklung innovativer Schmerztherapien.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Angelika Lampert
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386872283

Genetisch bedingte, chronische Schmerzen, aber auch Schmerzverlustsyndrome können auf einer Überfunktion des spannungsgesteuerten Natriumkanals Nav1.9 beruhen. Die von uns geplanten Experimente zielen darauf ab, diese beiden scheinbar widersprüchlichen Phänomene zu entschlüsseln, indem wir pluripotente Stammzellen von Patienten mit Nav1.9-Mutationen gewinnen (iPSCs) und diese in humane periphere Nozizeptoren differenzieren. Die Funktion dieser Zellen wird mit Patch-Clamp-, Ca++-imaging-, Pharmakologie- und Multi-Elektroden-Array-Experimenten im Kontext der Krankheitsbilder evaluiert. Dieser Ansatz ermöglicht es uns, die Auswirkungen der Aktivität von Nav1.9 auf die neuronale Erregbarkeit in seinem natürlichen, patientenspezifischen genetischen Hintergrund zu untersuchen. Bisher deuten Untersuchungen an schmerzvermittelnden Mutationen im Subtyp Nav1.7 darauf hin, dass eine Senkung der Erregbarkeitsschwelle für die klinischen Symptome bei den Schmerzsyndromen verantwortlich ist. Da sich Nav1.7 und Nav1.9 signifikant in ihren biophysikalischen Eigenschaften unterscheiden, vermuten wir, dass jeweils unterschiedliche Mechanismen zum Schmerzphänotyp führen.Basierend auf Ergebnissen von Zelllinien und Nagetier-Neuronen nehmen wir an, dass in menschlichen Neuronen Nav1.9 relevant für die Integrität von Aktionspotentialen ist und eine Hyperaktivität zu Übererregbarkeit und letztlich zu einem Depolarisationsblock führt. Eine selektive starke Aktivierung von Nav1.9 könnte somit die Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bilden. Wir planen Navs in peripheren Neuronen gezielt pharmakologisch zu aktivieren und zu hemmen. Über die Elektroden eines Multi-Elektroden-Array-Systems sollen die von Stammzellen abgeleiteten Nozizeptoren extrazellulär stimuliert werden. Wir werden also entweder eine medikamentöse Behandlung oder die Anwendung von Hautelektroden nachahmen, die derzeit in der physikalischen Therapie zur Anwendung kommen. Die hier vorgeschlagenen Experimente werden dazu beitragen, die komplexe Erregbarkeit peripherer Nozizeptoren und das Zusammenspiel von Nav1.9 und Nav1.7 zu verstehen und die Entwicklung einer neuen, innovativen Schmerztherapie zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen