Bedeutung der Rac-GTPasen für die Kontraktion des humanen Detrusors, das Wachstum von Detrusor-Zellen und die urodynamische Regulation in vivo: mechanistische und funktionelle Untersuchungen in vorklinischen Modellen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Gratzke; Professor Dr. Martin Hennenberg
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386787056

Irritative Symptome auf Grund einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB) zeigen in beiden Geschlechtern und allen Altersgruppen eine hohe Prävalenz, und führen bei den Betroffenen zu hohen Verlusten an Lebensqualität. Die Ätiologie der OAB ergibt sich meist aus spontanen, übermäßigen Detrusor-Kontraktionen, und einer begleitenden Hypertrophie der Blasenwand. Die derzeitigen first-line Optionen zur Therapie umfassen die Behandlung mit Anticholinergika und beta3-Agonisten, womit Kontraktionen des Detrusors gehemmt werden sollen. Obwohl zahlreiche Patienten von diesen Medikamenten profitieren, unterliegt ihre Effektivität klaren Limits. Dies führt bei vielen Patientinnen und Patienten zu großer Unzufriedenheit mit der Behandlung, und folglich zu hohen Abbruchraten. Die derzeitigen Mängel der medikamentösen Therapie können nur durch ein verbessertes Verständnis der Detrusor-Kontraktion und -Hyperplasie überwunden werden. Dies kann die Basis für zukünftige therapeutische Optionen bilden.Rac-GTPasen sind eine Gruppe der kleinen, monomeren GTPasen, und nehmen an einer Vielzahl physiologischer Prozesse teil. In verschiedenen Organen sind Rac-Isoformen dabei an der Regulation der glattmuskulären Kontraktilität sowie des Zellzyklus beteiligt. Die antragstellende Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass Rac die glattmuskuläre Kontraktion in der humanen Prostata, sowie das Wachstum von glatten Prostata-Muskelzellen begünstigt. Es erscheint naheliegend, dass Rac-GTPasen ähnliche Funktionen in der Harnblase ausüben. Daher sollen im beantragten Projekt die Effekte von Rac-Inhibitoren (NSC23766, EHT1864) auf 1) die Kontraktion von humanem Blasen-Gewebe, 2) das Wachstum von Detrusor-Zellen, sowie 3) auf die Miktion von Ratten untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen