Aufklärung der Virus-Wirt Interaktion zur Inhibition der Transmission des Humanen T-Zell-Leukämievirus Typ 1 (HTLV-1)

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Andrea Karin Thoma-Kreß
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 384785280

Das zu den Tumorviren zählende Retrovirus Humanes T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1) führt nach Infektion von CD4+ T-Zellen in vivo nach lebenslannger Viruslatenz zu unheilbaren inflammatorischen und neoplastischen Erkrankungen. Das virale akzessorische Protein p8 ensteht durch proteolytische Spaltung des Vorläuferproteins p12, welches vom offenen Leserahmen I des HTLV-1 Genoms kodiert wird. p8 induziert die Bildung von zellulären Protrusionen und wird über diese Protrusionen auf Zielzellen übertragen (Van Prooyen et al., 2010). So verstärkt p8 die HTLV-1 Zell-Zell-Transmissison und ist für die Etablierung persistenter Infektionen in vivo wichtig (Pise-Masison et al., 2014; Van Prooyen et al., 2010). In diesem Projekt möchten wir die Virus-Wirt-Interaktionen zwischen p8 und Wirstzellfaktoren besser aufklären, um sowohl die p8-abhängige Bildung der Protrusionen als auch den p8-Transfer und die Virustransmission zu inhibieren. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, das p8 bereits innerhalb weniger Minuten zwischen T-Zellen übertragen wird. Dies geschah in Abhängigkeit von der Motilität der Zielzelle und dem Aktin-Zytoskelett (Donhauser et al., 2018). Zudem konnten wir das vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP), ein Regulatorprotein der Elongation von Aktin-Filamenten, als neuen Interaktionspartner von p8 identifizieren (Donhauser et al., 2020). Knockout oder small hairpin RNA-vermittelte Repression der VASP-Expression verzögerte den Transfer von p8 auf Zielzellen und führte zwar zu einer Reduktion der HTLV-1 Zell-Zell-Transmission, jedoch nicht zu einer vollständigen Unterdrückung der Virusübertragung. Darüber hinaus hatte Repression von VASP nur eingeschränkt Auswirkung auf die Ausbildung zellulärer Protrusionen, sondern war vielmehr für die Rekrutierung von p8 an die Plasmamembran notwendig (Donhauser et al., 2020). Daher stellen wir die Hyopthese auf, dass zusätzliche Wirtszell-Faktoren für den Transfer von p8 und die Virusübertragung von HTLV-1 notwendig sind und schlagen vor, einen “transport of p8 complex“ (TOPC) aufzuklären. Dafür setzen wir uns folgende Ziele:Ziel 1: Aufklärung der Komposition des TOPCZiel 2: Analyse des Mechanismus des p8 TransfersZiel 3: Interferenz mit dem p8-Transfer und der HTLV-1 TransmissionInsgesamt wird dieses Projekt neue Interaktionspartner von p8 mit der Wirtszelle aufklären, um zelluläre Strukturen blockieren zu können, die für die Zell-Zell-Kommunikation und die HTLV-1-Transmission notwendig sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen