From Synaptopathies to System Dysfunction

• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5485646

Der Forschungsbereich konzentriert sich auf genetische Erkrankungen, die zu Defekten der Synapsenbildung und -Funktion führen, die wie beim Rett Syndrom und dem assoziierten Autismus motorische und kognitive Defizite bedingen. Ursache des Rett Syndroms sind Spontanmutationen im X-chromosomalen MeCP2 Gen, das den Transkriptions-Regulator Methyl-CpG bindendes Protein 2 (MeCP2) kodiert. Die resultierenden Transkriptionsveränderungen sind für männliche Patienten letal; Mädchen zeigen schwere motorische Behinderungen, Atemstörungen, plötzliche Todesfälle, Epilepsie und kognitive Störungen bis hin zur Demenz. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass sich die Erkrankung schon viel früher, als bisher vermutet, diagnostizieren lässt. So identifizierten wir eine verstärkte glutamaterge Erregung, eine reduzierte GABAerge Hemmung sowie eine abgeschwächte BDNF-vermittelte Synapsenmodulation. Auch die alpha3 Glyzin Rezeptorkontrollierte Hemmung in medullären Netzwerken und die zeitlich abgestimmte Serotoninrezeptor- Modulation sind betroffen, was eine kardiorespiratorische Instabilität bedingt. Die Diagnostik und Therapie muss daher auf eine möglichst frühzeitige Normalisierung der Synapsenbildung, eine Protektion vor epigenetischen Einflüssen, eine therapeutische Modulation der synaptischen Netzwerkinteraktionen sowie Schutz vor einem plötzlichen Tod und Protektion der langsam reifenden kortikalen Netzwerkentwicklung abzielen. Ein Therapieansatz an Mäusen zielt auf eine Behandlung von Zellen mit einem beschädigten X-Chromosom durch Aminoglykosid-vermitteltes Überlesen von nonsense MeCP2-Mutationen.

• DFG-Verfahren: Forschungszentren
• Teilprojekt zu: FZT 103: Molekularphysiologie des Gehirns
• Antragstellende Institution: Georg-August-Universität Göttingen
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Michael Müller; Professor Dr. Diethelm Wolfgang Richter