Funktionelle Analyse des Pdk1 Signalwegs zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für das duktale Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Saur, seit 7/2019
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 360394750

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine äußerst aggressive und Therapie-resistente Erkrankung, die fast immer tödlich endet. Deswegen ist es dringend erforderlich, neue Therapiestrategien zu entwickeln. Wir konnten zeigen, dass der PI3K-Pdk1 Signalweg eine essentielle Rolle bei der KrasG12D-induzierten Karzinogenese im Pankreas in einem akkuraten genetisch definierten Cre/loxP-basierten Mausmodell spielt. Allerdings können sich Signalwege, die für die Karzinogenese nötig sind, von denen deutlich unterscheiden, die für die Tumorprogression und -aufrechterhaltung gebraucht werden. Da Mechanismen der Tumorprogression und -aufrechterhaltung für die Behandlung humaner Tumorerkrankungen relevanter sind, als Mechanismen der Tumorentstehung, ist ihre Aufklärung von höchster Bedeutung. Die klassischen Cre/loxP-basierten Mausmodelle beruhen nur auf einem einzigen Cre Rekombinationsschritt, um mutiertes Kras zu aktivieren. Daher ist es nahezu unmöglich, therapeutische Zielstrukturen in etablierten Tumoren genetisch zu validieren. Um diese Limitationen des Cre/loxP Systems zu umgehen, haben wir ein neues induzierbares duales Rekombinasesystem (DRS) entwickelt, indem Flp/frt mit dem Cre/loxP System kombiniert wurde. Unser neues Modell ermöglicht nun die genetische Validierung therapeutischer Zielstrukturen in autochthonen Tumoren in vivo. Das Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist die Analyse der Rolle von Tumorzell-autonomen Funktionen des PI3K-Pdk1 regulierten Signalwegs für die Tumorprogression, Tumoraufrechterhaltung und Metastasierung des PDAC. Wir werden das neue DRS-basierte Modell nutzen, um essentielle Effektoren des PI3K-Pdk1 Signalwegs sequentiell genetisch zu inaktivieren und damit verbundene Vulnerabilitäten zu identifizieren. Dieser Ansatz wird wichtige Erkenntnisse über die Rolle des PI3K-Pdk1 Signalwegs in der Biologie, Pathophysiologie und Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms liefern und neue Behandlungsstrategien für diese aussichtslose Erkrankung aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Nina Schönhuber, bis 7/2019