Transdifferenzierung maligner B-Zell-Lymphome

• Antragsteller: Dr. Heiko Bruns
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 356872912

Bei den meisten Tumorentitäten besteht das Leukozyten-Infiltrat zu einem großen Teil aus Makrophagen. Im Falle von B-Zell-Lymphomen gilt das Makrophagen-Infiltrat häufig als ungünstiger prognostischer Faktor. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass reife B-Zellen durch die Überexpression von myeloiden Transkriptionsfaktoren zu Makrophagen transdifferenzieren können. In weiteren Studien konnte in vitro beobachtet werden, dass diese lymphoid/myeloide Plastizität möglicherweise auch durch Onkogene in kultivierten B-Zellen muriner Lymphom-Modelle induziert werden kann. In Vorarbeiten haben wir ein murines Lymphom-Modell etabliert, welches die Verfolgung der Konversion von Lymphomzellen in Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) ermöglicht. Wir konnten zeigen, dass Lymphomzellen spontan ihren Phänotyp in TAMs in vivo ändern können. Diese Zellen weisen klassische Makrophagenmarker auf und scheinen auch auf transkriptioneller Ebene einen Wechsel in ein myeloides Expressionsprogramm zu vollziehen. Zudem konnte durch Analyse der rekombinierten schweren Immunglobulinkette bestätigt werden, dass Lymphomzellen und konvertierte TAMs klonal verwandt sind. Welche immunologischen Auswirkungen die Transdifferenzierung hat, und ob die Transdifferenzierung dem Lymphom sogar als Immunescape-Mechanismus dienen kann, ist nicht bekannt. Sollte die Transdifferenzierung zudem reversibel sein, stellt sich uns die Frage, ob transdifferenzierte Lymphomzellen die Ursache eines Rezidivs nach Therapie sein könnten. Wir postulieren daher, dass Lymphomzellen im Tumorgewebe zu Makrophagen transdifferenzieren, und so einer immunologischen und therapeutischen Kontrolle entgehen können. In dem beantragten Vorhaben soll diese Hypothese untersucht werden. Im Speziellen sollen die transdifferenzierten Lymphomzellen nach durchflusszytometrischer Sortierung, mittels RNA-Sequenzierung und funktionellen Assays charakterisiert werden. Dabei soll untersucht werden, ob sich Lymphomzellen durch Transdifferenzierung ein eigenes wachstumsförderndes Stroma schaffen, resistenter gegenüber Chemotherapeutika sind, und wodurch diese Resistenz gegenüber der konventionellen Lymphomzelle vermittelt wird. Im finalen Projektteil soll ein Tiermodell generiert werden, das es uns ermöglicht die Zusammensetzung von B-Zell-Lymphomen aus transdifferenzierten und nicht transdifferenzierten Lymphomzellen, sowie den Einfluss von Chemotherapie und die Entstehung eventueller Rezidive in vivo zu untersuchen. Darüber hinaus soll durch Nachweis der Anwesenheit transdifferenzierter Lymphomzellen in humanen Lymphom-Proben die bedeutende klinische Relevanz der erhobenen Daten untermauert werden. Die Erkenntnisse, die aus diesem Projekt gewonnen werden, sollen aufdecken, ob die Transdifferenzierung zum Makrophagen dem Lymphom als Immunescape-Mechanismus dienen kann, und sollen die Grundlage für weiterreichende Untersuchungen und neue Interventions-Strategien zur Verhinderung der Transdifferenzierung bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen