Intestinale gewebsansässige Gedächtnis-T-Zellen als Mediatoren chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und potentielle Zielstrukturen von Therapie mit Etrolizumab

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zundler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 356486795

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU). Sie zeichnen sich durch eine chronisch schubhafte Entzündung des Magen-Darm-Traktes aus und gehen mit relevanter Morbidität einher. Die verfügbaren Therapieoptionen sind immer noch unzureichend und die exakte Pathogenese der Erkrankungen ist nicht geklärt. Es ist jedoch allgemein akzeptiert, dass (neben anderen Faktoren) das intestinale Immunsystem und besonders T-Zellen entscheidende Regulatoren der Erkrankung sind. Diese gelangen in einem komplexen Prozess aus Aktivierung, sog. Priming, Rezirkulation und sog. Homing in den entzündeten Darm. Inzwischen sind eine ganze Reihe verschiedener Subgruppen von T-Zellen mit verschiedenen Funktionen und Aufgaben bekannt. Eine dieser Subgruppen ist die kürzlich beschriebene Population der gewebsansässigen Gedächtnis-T-Zellen (TRM-Zellen), die in Schleimhäuten in engem Kontakt zum Epithel vorkommt, nicht rezirkuliert und somit ein sofortiges immunologisches Gedächtnis in peripheren Geweben darstellt. Im Darm sind TRM-Zellen durch die Expression von alphaEbeta7 Integrin und CD69 charakterisiert, zudem wurde kürzlich Hobit als wichtiger Transkriptionsfaktor der TRM-Zell-Differenzierung identifiziert. Obwohl Erkenntnisse aus anderen Modellen und Erkrankungen nahelegen, dass TRM-Zellen in immunologisch vermittelten Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielen, wurde ihre Funktion bei CED bislang nicht erforscht. Zudem legen eigene Daten nahe, dass das Medikament Etrolizumab (ein anti-beta7 Integrin-Antikörper), das derzeit in fortgeschrittenen klinischen Studien untersucht wird, mit der Ansässigkeit von TRM-Zellen im Gewebe interferieren könnte.Davon ausgehend ist die zentrale Hypothese dieses Antrages, dass TRM-Zellen entscheidende Regulatoren wiederkehrender entzündlicher Schübe bei CED sind und dass das vermutlich in naher Zukunft zur Verfügung stehende Medikament Etrolizumab die Wirkung dieser Zellen stört. Diese Hypothese soll mithilfe Hobit x Blimp-1 Doppel-Knockout und CD69 Knockout-Mäusen sowohl in akuter als auch chronischer Dextran-Natriumsulfat (DSS)-Colitis und in T-Zell-Transfer-Colitis untersucht werden. Die Rolle von Etrolizumab soll sowohl in vitro als auch in vivo in Tiermodellen sowie mit intravitaler Konfokalmikroskopie geklärt werden. Des Weiten soll eine potentielle Rolle von Pathogen-spezifischen TRM-Zellen in der Vermittlung akuter entzündlicher Schübe in Mausmodellen getestet werden und schließlich sollen Experimente mit Material von CED-Patienten, die mit Etrolizumab oder anderen Medikamenten therapiert werden, die Bedeutung von TRM-Zellen für humane CED zeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Klaas van Gisbergen, Ph.D.