Unterschiede in der Frakturheilung aufgrund einer altersabhängig veränderten Adaptation von Immunzellen an die Hypoxie im Frakturspalt

• Antragsteller: Dr. Timo Gaber
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 353142848

Heute sind in Deutschland 20% der Bevölkerung 65 Jahre oder älter. In den kommenden Jahrzehnten wird der Anteil älterer Menschen deutlich steigen. Im Jahr 2060 wird dann jeder Dritte mindestens 65 Lebensjahre durchlebt haben. Diese demographische Entwicklung führt zu einer gesteigerten Inzidenz von operativen Behandlungen (z.B. Fakturversorgung und Gelenkersatz) infolge von gestörter oder verzögerter Knochenheilung, degenerativen Gelenkerkrankungen, Arthrose und Osteoporose. Somit ergibt sich die Notwendigkeit, die Ursachen einer gestörten oder verzögerten Knochenheilung besser zu erkennen und zu verstehen, um eine früher Diagnose und eine effiziente Therapie zu entwickeln. Die initiale inflammatorische Phase der Knochenregenration ist für das klinische Resultat von besonderer Bedeutung. Hier werden die Weichen für die weiteren Phasen durch Induktion von Angiogenese und Osteogenese gestellt. Ist diese initiale inflammatorische Phase aufgrund von Immunsuppression oder Immunseneszenz im Alter kompromittiert, so kommt es zu Verzögerungen oder Störungen des Heilungsverlaufs. Unsere Vorarbeiten und die Daten anderer Arbeitsgruppen unterstützen die Hypothese, dass die Effektivität und Qualität der Frakturheilung abhängig ist von der bioenergetischen Adaptation der partizipierenden Immunzellen an die pathophysiologische Hypoxie (<2%O2) im Frakturspalt. Hierzu wollen wir die Zusammensetzung des humanen Frakturhämatoms (6h-72h) hinsichtlich zellulärer und humoraler Parameter und hinsichtlich dessen Einfluss auf die Funktionalität von Immunzellen in Abhängigkeit vom Alter der Patienten charakterisieren. Des Weiteren wollen wir die altersbedingten Veränderungen von Monozyten und T-Zellen bzgl. deren bioenergetischen Adaptationsfähigkeit an Hypoxie unter der Berücksichtigung der Hypoxie-vermittelten Induktion von Signalwegen des Hypoxia-inducible Factor (HIF) analysieren und quantifizieren. Wir vermuten, dass aufgrund einer geringeren zellulären Adaptationsfähigkeit an die pathophysiologische Hypoxie mit zunehmendem Alter (I) eine überschießende Antwort von Zellen des angeboren Immunsystems (z.B. Monozyten, Neutrophile) und/oder des adaptive Immunsystems (z.B. CTL, Th17, Th1) die Frakturheilung behindert und (II) die Kontrolle der Immunantwort durch Zellen des adaptive Immunsystem (z.B. Treg) eingeschränkt ist. Daraus leitet sich unsere Sekundärhypothese ab, wonach eine Förderung der zellulären Adaptation an pathophysiologische Hypoxie eine altersbedingte überschießende bzw. deregulierte Immunantwort normalisieren sollte. Daher beabsichtigen wir in einem proof-of-principle Experiment die zelluläre Adaptationsfähigkeit an Hypoxie mittels chemisch induzierte HIF-Stabilisierung bei Immunzellen von alten Probanden zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen