Quantifizierung der synaptischen Ca2+ Bindungskinetik von Synaptotagmin-1, dem Ca2+ Sensor für Transmitterfreisetzung im Vorderhirn

• Antragsteller: Professor Dr. Hartmut Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 351151455

Neurone des zentralen Nervensystems kommunizieren miteinander über die Ca2+ -vermittelte Freisetzung chemischer Neurotransmitter aus präsynaptischen Endigungen. Ca2+ strömt durch spannungsgesteuerte Kanäle in eine präsynaptische Endigung ein, bindet an spezialisierte Ca2+-Sensor Proteine (Synaptotagmine, Syt) und löst so die Fusion Neurotransmitter gefüllter Vesikel mit der Plasmamembran der präsynaptischen aktiven Zone und die anschließende Freisetzung des Transmitters aus. Um den Kanal herum bildet sich dabei ein steiler räumlich-zeitlicher Ca2+ Konzentrationsgradient, so dass sich ein chemisches Equilibrium während des Vorgangs der Neurotransmission nicht einstellt. Damit wird die Ca2+-Bindungskinetik des Sensorproteins (im Unterschied zu seiner Affinität im Gleichgewicht) zu einer wesentlichen Determinante für die Geschwindigkeit, Verlässlichkeit und Modulierbarkeit des synaptischen Übertragungsprozesses. Für ein quantitatives Verständnis der Vorgänge bei der Neurotransmission und ihrer Regulation durch synaptische Plastizität ist es daher notwendig die Ca2+ -Bindungskinetik des Freisetzungssensors zu kennen. Syt1 und Syt2 sind die hauptsächlichen Sensor-Isoformen für die schnelle, Ca2+-vermittelte Neurotransmission im Gehirn. Die Ca2+ -Bindungskinetik ist bisher jedoch nur für Syt2, den Ca2+ Sensor des Hinterhirns studiert worden. Demgegenüber ist die synaptische Bindungskinetik von Syt1, die dominierende Isoform des Vorderhirns, bisher nicht quantifiziert worden. Dabei wird davon ausgegangen, dass sich Syt1 und Syt2 unterschiedlich verhalten. Die Quantifizierung der synaptischen Ca2+ -Bindungskinetik von Syt1 ist Gegenstand des vorgelegten Antrags. Dieser adressiert damit eine wichtige Unbekannte für unser Verständnis des synaptischen Informationsflusses und seiner Regulation durch Plastizität in den Arealen des Vorderhirns, wie etwa insbesondere dem Neocortex.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen