Metastabile Epiallele beim Menschen und ihr Einfluss auf die Suszeptibilität für Erkrankungen

• Antragsteller: Nady El Hajj, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Entwicklungsbiologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350775982

Metastabile Epiallele (ME) sind genomische Regionen, die aufgrund einer Variation in der epigenetischen Regulation zwischen verschiedenen Individuen unterschiedlich exprimiert werden. Die DNA-Methylierung der ME wird entweder vor der Gastrulation zufallsbasiert neu etabliert oder über die Keimbahn vererbt. Dieser Mechanismus führt zu einer inter-individuellen epigenetischen Variation, die systematisch über alle somatischen Gewebe hinweg auftritt. Dass Änderungen der DNA Methylierung der ME den Phänotyp beeinflussen können, ist von der Agouti viable yellow (Avy) Maus bekannt. Die DNA-Methylierung am Avy Lokus kontrolliert die Expression des Agouti Gens, was zu einer Veränderung der Fellfarbe und einer Hyperphagie-bedingten Adipositas im adulten Tier führt. Erst vor kurzem konnte eine starke Assoziation zwischen Adipositas und der variablen Methylierung am metastabilen Epiallel POMC nachgewiesen werden. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die Etablierung des epigenetischen Musters der ME durch die äußeren Bedingungen während der perikonzeptionellen Phase moduliert wird. In diesem Projekt sollen humane MEs über whole genome bisulfite sequencing in verschiedenen Geweben, die im Rahmen des NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Programms gesammelt wurden, untersucht werden. Anhand dieser Daten lässt sich beurteilen, inwieweit Veränderungen der DNA Methylierung an MEs mit genetischen Varianten in cis assoziiert sind und an der Regulation der gewebespezifische Expression beteiligt sind. Darüber hinaus untersuchen wir, ob die Methylierung von MEs epigenetisch durch die Keimbahn vererbt wird oder während der frühen Embryonalentwicklung zufällig etabliert wird. Im nächsten Schritt soll getestet werden, ob anhand der Methylierung von MEs eine Vorhersage bezüglich der späteren Gewichtszunahme in einer speziellen Kohorte von gainers (BMI Zunahme > 4.5 kg/m2) und non-gainers (BMI Zunahme < 1.3 kg/m2) getroffen werden kann (Probanden rekrutiert über Starr County Health Studies). In der finalen Studienphase wird überprüft, ob eine intrauterine Umgebung bei Müttern mit Diabetes Auswirkungen auf die Etablierung der ME Methylierung hat. Die Zielesetzung unserer Studie umfasst damit 1) die Identifizierung der Mehrzahl von MEs beim Menschen als wichtige Grundlage für zukünftige Studien sowie 2) die Untersuchung epigenetischer Variation an MEs als prädiktiver Marker für Adipositas im Erwachsenenalter.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Robert Waterland, Ph.D.