Identification of molecular causes of human growth retardation in patients with features of Silver-Russell syndrome
Final Report Abstract
Das Silver-Russel-Syndrom (SRS) ist eine angeborene Form des menschlichen Kleinwuchses, das in bis zu 50% mit spezifischen molekularen Veränderungen elterlich geprägter Regionen (genomic imprinting) auf den Chromosomen 7 und 11 einhergeht, aber auch andere Imprintingstörungen sind berichtet. Allerdings gibt es Hinweise auf weitere ursächliche genetische Veränderungen. Relevant ist die molekulare Ursachenabklärung als Grundlage gezielter Therapie- und Beratungsmaßnahmen. Neben dieser molekularen Heterogenität erschwert aber auch die klinische Variabilität des SRS die Erforschung seiner molekularen Ursache, so dass viele Patienten mit Kleinwuchs und weiteren SRS-Merkmalen ohne molekulare Diagnose und damit aber auch gezielte Therapiemaßnahmen bleiben. Ziel des Projektes war es daher, Patienten mit SRS-Merkmalen, aber ohne bisherige molekulare Diagnosebestätigung auf Basis der o.g. häufigen Veränderungen, systematisch und umfassend mit der Methodik des Whole-Exome-Sequencing (WES) zu analysieren. Auf diese Weise können zum einen pathogene Mutationen in derzeit bekannten, mit Erkrankungen assoziierten Protein-kodierenden Gene identifiziert werden, so dass auch Veränderungen differentialdiagnostischer Erkrankungen mit klinischer Überlappung mit dem SRS identifiziert werden können. Auch bietet das WES die Chance, neue Ursachen zu identifizieren. Das WES wurde bei mehr als 60 Patienten und teilweise ihren Familien eingesetzt, mit verschiedenen Auswertestrategien konnte in ca. 30% die Ursache der klinischen Symptomatik mit Konsequenzen für die Therapie identifiziert werden. In zwei Familien konnten bisher unbekannte Veränderungen nachgewiesen werden, die weitere Untersuchungen erfordern. Damit wurden eine wesentliche Erhöhung der molekularen Diagnosesicherung, vergleichbar mit anderen angeborenen Erkrankungen, erzielt und diagnostische Odysseen dieser Familien beendet. Mit der weiteren Verbesserung und Ausweitung der Analysemöglichkeiten ist für die Zukunft zu erwarten, dass ein signifikanter Anteil der Patienten mit derzeit unklarer Ursache auch eine molekulare Diagnose erhalten werden. Die Arbeiten tragen damit zu einer permanenten Anpassung und Verbesserung der Diagnose-Algorithmen bei. Durch die Zusammenarbeit mit Patientenvertretungen, u.a. auch über das ENDO-ERN, werden die Ergebnisse der Studie direkt in der Patientenversorgung genutzt.
Publications
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