Identifizierung molekularer Ursachen des menschlichen Kleinwuchses bei Patienten mit Merkmalen des Silver-Russell-Syndroms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Silver-Russel-Syndrom (SRS) ist eine angeborene Form des menschlichen Kleinwuchses, das in bis zu 50% mit spezifischen molekularen Veränderungen elterlich geprägter Regionen (genomic imprinting) auf den Chromosomen 7 und 11 einhergeht, aber auch andere Imprintingstörungen sind berichtet. Allerdings gibt es Hinweise auf weitere ursächliche genetische Veränderungen. Relevant ist die molekulare Ursachenabklärung als Grundlage gezielter Therapie- und Beratungsmaßnahmen. Neben dieser molekularen Heterogenität erschwert aber auch die klinische Variabilität des SRS die Erforschung seiner molekularen Ursache, so dass viele Patienten mit Kleinwuchs und weiteren SRS-Merkmalen ohne molekulare Diagnose und damit aber auch gezielte Therapiemaßnahmen bleiben. Ziel des Projektes war es daher, Patienten mit SRS-Merkmalen, aber ohne bisherige molekulare Diagnosebestätigung auf Basis der o.g. häufigen Veränderungen, systematisch und umfassend mit der Methodik des Whole-Exome-Sequencing (WES) zu analysieren. Auf diese Weise können zum einen pathogene Mutationen in derzeit bekannten, mit Erkrankungen assoziierten Protein-kodierenden Gene identifiziert werden, so dass auch Veränderungen differentialdiagnostischer Erkrankungen mit klinischer Überlappung mit dem SRS identifiziert werden können. Auch bietet das WES die Chance, neue Ursachen zu identifizieren. Das WES wurde bei mehr als 60 Patienten und teilweise ihren Familien eingesetzt, mit verschiedenen Auswertestrategien konnte in ca. 30% die Ursache der klinischen Symptomatik mit Konsequenzen für die Therapie identifiziert werden. In zwei Familien konnten bisher unbekannte Veränderungen nachgewiesen werden, die weitere Untersuchungen erfordern. Damit wurden eine wesentliche Erhöhung der molekularen Diagnosesicherung, vergleichbar mit anderen angeborenen Erkrankungen, erzielt und diagnostische Odysseen dieser Familien beendet. Mit der weiteren Verbesserung und Ausweitung der Analysemöglichkeiten ist für die Zukunft zu erwarten, dass ein signifikanter Anteil der Patienten mit derzeit unklarer Ursache auch eine molekulare Diagnose erhalten werden. Die Arbeiten tragen damit zu einer permanenten Anpassung und Verbesserung der Diagnose-Algorithmen bei. Durch die Zusammenarbeit mit Patientenvertretungen, u.a. auch über das ENDO-ERN, werden die Ergebnisse der Studie direkt in der Patientenversorgung genutzt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Structural and sequence variants in patients with Silver-Russell syndrome or similar features-Curation of a disease database. Hum Mutat. 2018 Mar;39(3):345-364
Tümer Z, López-Hernández JA, Netchine I, Elbracht M, Grønskov K, Gede LB, Sachwitz J, den Dunnen JT, Eggermann T
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Genomic imprinting disorders: lessons on how genome, epigenome and environment interact. Nat Rev Genet. 2019 Apr;20(4):235-248
Monk D, Mackay DJG, Eggermann T, Maher ER, Riccio A
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Molecular and Clinical Opposite Findings in 11p15.5 Associated Imprinting Disorders: Characterization of Basic Mechanisms to Improve Clinical Management. Int J Mol Sci. 2019 Aug 28;20(17):4219
Wesseler K, Kraft F, Eggermann T
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HMGA2 Variants in Silver-Russell Syndrome: Homozygous and Heterozygous Occurrence.J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jul 1;105(7):dgaa273
Hübner CT, Meyer R, Kenawy A, Ambrozaityte L, Matuleviciene A, Kraft F, Begemann M, Elbracht M, Eggermann T
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Inherited cases of CNOT3-associated intellectual developmental disorder with speech delay, autism, and dysmorphic facies. Clin Genet. 2020 Oct;98(4):408-412
Meyer R, Begemann M, Demuth S, Kraft F, Dey D, Schüler H, Busse S, Häusler M, Zerres K, Kurth I, Eggermann T, Elbracht M
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Need for a precise molecular diagnosis in Beckwith-Wiedemann and Silver-Russell syndrome: what has to be considered and why it is important. J Mol Med (Berl). 2020 Oct;98(10):1447-1455
Eggermann T, Brück J, Knopp C, Fekete G, Kratz C, Tasic V, Kurth I, Elbracht M, Eggermann K, Begemann M
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Novel mutation points to a hot spot in CDKN1C causing Silver-Russell syndrome. Clin Epigenetics. 2020 Oct 19;12(1):152
Binder G, Ziegler J, Schweizer R, Habhab W, Haack TB, Heinrich T, Eggermann T
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Patient with an autosomal-recessive MBTPS1- linked phenotype and clinical features of Silver-Russell syndrome. Am J Med Genet A. 2020 Nov;182(11):2727-2730
Meyer R, Elbracht M, Opladen T, Eggermann T
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One test for all: whole exome sequencing significantly improves the diagnostic yield in growth retarded patients referred for molecular testing for Silver-Russell syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2021 Jan 22;16(1):42
Meyer R, Begemann M, Hübner CT, Dey D, Kuechler A, Elgizouli M, Schara U, Ambrozaityte L, Burnyte B, Schröder C, Kenawy A, Kroisel P, Demuth S, Fekete G, Opladen T, Elbracht M, Eggermann T
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PADI6 variants cause multilocus imprinting disturbances and miscarriages in the same family. Eur J Hum Genet. 2021 Apr;29(4):575- 580
Eggermann T, Kadgien G, Begemann M, Elbracht M. Biallelic
