Charakterisierung regulatorischer zellulärer Mechanismen bei der microRNA-Selektion, Verpackung und dem Transfer durch Mikrovesikel

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Felix Jansen
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349825282

Kardiovaskuläre Erkrankungen wie die koronare Herzerkrankung sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Die zugrunde liegende Erkrankung ist die Atherosklerose. Das Endothel ist ein Zellverband aus Endothelzellen, der die innerste Schicht von Blutgefäßen auskleidet. Eine Schädigung des Endothels führt zum Absterben von Endothelzellen, zur Dysfunktion des Endothelzellverbands, zur Einwanderung von inflammatorischen Zellen in die Gefäßwand und schließlich zur Atherosklerose-Entwicklung. Um diese pathologische Signalkaskade nach einer initialen Schädigung zu durchbrechen, ist ein besseres Verständnis von endothelialen Reparaturmechanismen von großer therapeutischer Relevanz. Vorarbeiten haben gezeigt, dass absterbende Endothelzellen kleine Membranvesikel, sogenannte Mikrovesikel (MVs) oder apoptotische Partikel, in die Blutbahn abgeben. MVs enthalten eine Vielzahl an bioaktiven Mediatoren (RNA, microRNA, Proteine, Zytokine), die sie in Zielzellen transferieren und damit die Funktion und den Phänotyp der Empfängerzelle beeinflussen können.Aktuelle Untersuchungen haben ergeben, dass die biologische Funktion von MVs insbesondere durch das intravesikuläre microRNA (miR)-Expressionsprofil determiniert wird. MiRs sind kleine, nicht kodierende RNAs, die durch Bindung an mRNA Genexpression kontrollieren und entscheidende Regulatoren der vaskulären Hämostase darstellen. Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass EMVs Endothelzellregeneration stimulieren, in dem sie von benachbarten Endothelzellen und zirkulierenden Vorläuferzellen aufgenommen werden können, diese vor Apoptose schützen und zu Reparaturvorgängen anregen. Der EMV-vermittelte Transfer von miR-126-3p in Empfänger-Endothelzellen und die konsekutive Inhibition von Spred-1 konnte als ein zugrunde liegender Mechanismus der EMV-vermittelten Endothelzellregeneration herausgearbeitet werden. Während es zunehmend valide Hinweise darauf gibt, dass miRs in MVs eine entscheidende Rolle bei interzellulären Kommunikationsprozessen spielen, ist dagegen weitgehend unklar, welche Faktoren die intrazelluläre Selektion und das Verpacken von miRs in EMVs kontrollieren. Eine Aufarbeitung der intrazellulären Regulationsmechanismen, ob miRs in der Zelle verbleiben oder selektierte miRs in EMVs verpackt werden, soll einen Schwerpunkt des vorliegenden Antrages darstellen. Darüberhinaus wird der biologische Effekt von EMV-transferierten miRs in Zielzellen (glatten Gefäßmuskelzellen) molekular charakterisiert. In einem dritten Projektarm wird die Rolle von MVs als Transfervehikel für miRs und für die gezielte Applikation therapeutischer Substanzen untersucht. Die geplanten Versuche werden einen Beitrag zu einem besseren mechanistischen Verständnis bezüglich der Biogenese, der Sezernierung, der Komposition und der Interaktionen mit Zielzellen von EMVs leisten. Langfristig könnten sich daraus ggfs. neue Diagnose- und Therapieoptionen für kardiovaskuläre Erkrankungen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen