Extrazelluläre Vesikel RNA als systemische Modulatoren des Tumor Microenvironments in B-Zell-Lymphomen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Florian Kuchenbauer; Privatdozent Dr. Daniel Mertens; Dr. Martina Seiffert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 345462466

Extrazelluläre Vesikel (EVs) sind als Mediatoren von Zell-Zell-Interaktionen bei vielen physiologischen Vorgängen beteiligt. Man findet sie in fast allen Körperflüssigkeiten, auch in weiter Entfernung von ihren Ursprungszellen. Innerhalb der letzten Jahre wurde zunehmend klar, dass EVs auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung, Progression und Metastasierung von Tumoren spielen. EVs sind umhüllt von einer Lipidmembran, die Oberflächenproteine ihrer Ursprungszelle enthält. Im Inneren der EVs befinden sich hauptsächlich Proteine und RNA Moleküle. Studien mit EVs unterschiedlichen Ursprungs zeigten, dass der Inhalt, z.B. Proteine, messengerRNA oder microRNA, an Zielzellen weitergegeben wird und in diesen phänotypische Veränderungen auslöst. Unter physiologischen Bedingungen sind EVs wichtige Mediatoren während Immunantworten, und es gibt auch Hinweise, dass EVs von Tumorzellen eine Rolle spielen bei Tumor-assoziierter Entzündung und Immunsuppression.Bisherige Erkenntnisse bezüglich Tumor-EVs basieren hauptsächlich auf Studien in soliden Tumoren, während es bislang wenige Daten zu EVs von malignen hämatopoetischen Zellen gibt. Daher ist das Ziel des beantragten Projektes eine umfangreiche Charakterisierung von EVs, und insbesondere von Exosomen, die sezerniert werden von malignen Zellen der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), des Multiplen Myeloms (MM) und des Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Die Studie beinhaltet i) eine vergleichende Analyse des Proteoms und der RNA der Exosomen, wobei wir uns auf Y RNAs und Mikro-RNAs und deren Sortiermechanismen konzentrieren; ii) die Identifizierung von Zielzellen innerhalb des hämatopoetischen Microenvironment, die Exosomen in vitro oder in Mausmodellen aufnehmen; iii) eine Charakterisierung der durch Exosomen induzierten Veränderungen im Transkriptom, Sekretom und in der Aktivität von Signalkaskaden in Zielzellen, mit dem Fokus entzündlicher Reaktionen die Toll-like-Rezeptor vermittelt sind; sowie iv) die Aufklärung der Relevanz der Exosomen für die Entstehung der B-Zell-Lymphome in geeigneten Mausmodellen. Schließlich planen wir v) translationale Untersuchungen, um das Potential der Exosomen als Biomarker und als therapeutische Zielstruktur in Mausmodellen aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche
• Kooperationspartner: Dr. Etienne Moussay