Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der MIF/Chemokinrezeptor-Achse bei Atherosklerose und Myokardinfarkt
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein chemokinartiges inflammatorisches Zytokin, welches an der Pathogenese diverser Entzündungskrankheiten beteiligt ist. MIF gehört dabei strukturell formal nicht zur Klasse der Chemokine, sondern lässt sich der wachsenden Gruppe der atypischen Chemokine zuordnen. Wir und andere hatten in Vorarbeiten zeigen können, dass MIF in fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen überexprimiert ist und eine wichtige kausale Rolle bei der akzelerierten und nativen Atherogenese innehat. Dabei fördert MIF die Läsionprogression, die läsionale Inflammation und trägt zur Plaquedestabilisierung bei. Dem Projekt lag zudem der Befund zugrunde, dass MIF als sogenannter non cognate-Ligand an die klassischen Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 sowie an CD74, die Membranform der invarianten Kette Ii, bindet. Über seine Wechselwirkung mit diesen klassischen Chemokinrezeptoren vermittelt MIF vor allem die Leukozytenrekrutierung in der atherogenen Gefäßwand. Im Projekt ist es gelungen, liganden- und rezeptorseitig die strukturelle Basis für die MIF/CXCR2-Bindung aufzuklären und erste Hinweise auf die Molekülbereiche zu erhalten, die für die Bindung von MIF an CXCR4 verantwortlich sind. Zudem konnten wichtige Funktionen des Rezeptors CD74 aufgeklärt werden; so geht dieser u.a. heteromere Komplexe mit den MIF-Chemokinrezeptoren ein. In Kooperationsprojekten wurden weiterhin kleinmolekulare Inhibitoren identifiziert, so genannte Isothiocyanate, die in die evolutionär konservierte katalytische Tasche von MIF am N-Terminus binden und die CD74-bindende MIF-Konformation beeinflussen. Interessanterweise bindet MIF zudem auch an den Scavengerrezeptor CXCR7, ein zugleich alternativer Rezeptor für CXCL12. Im letzten Teil des Projektes wurde die Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden untersucht. Der Myokardinfarkt ist eine der detrimentalsten klinischen Folgeerkrankungen der Atherosklerose und es war bekannt, dass MIF überraschenderweise kardioprotektive Eigenschaften in dieser akuten kardialen Pathogenese aufweist. Im Projekt konnten wir einen kompartimentalisierten Effekt der MIF/CXCR2-Achse in der myokardialen I/R nachweisen und zeigen, dass posttranslationale Veränderungen von MIF den kardioprotektiven Effekt verstärken. Eine erste klinische Translation an Kohorten von herzchirurgischen Patienten zeigten Korrelationen zwischen den perioperativen MIF-Serumwerten und dem klinischen outcome und wiesen somit initial darauf hin, dass MIF’s kardioprotektive Eigenschaften beim Myokardinfarkt beim Menschen oder in der begleitenden herzchirurgischen Therapie potenziell eine Bedeutung haben könnten. Das Projekt hat somit in der Summe wichtige neue molekulare Mechanismen zur Rolle von chemokinartigen Mediatoren und ihren Rezeptoren in der kardiovaskulären Pathogenese aufklären können. Dies verbessert unser Verständnis zu den beteiligten endogenen exazerbierenden und protektiven Mechanismen bei diesen Krankheiten und offeriert wichtige neue molekulare Ansätze für spätere translationale Strategien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2007): MIF is a noncognate ligand of CXC chemokine receptors in inflammatory and atherogenic cell recruitment. Nat Med 13, 587-596
Bernhagen, J., Krohn, R., Lue, H., Gregory, J. L., Zernecke, A., Koenen, R. R., Dewor, M., Georgiev, I., Schober, A., Leng, L., Kooistra, T., Fingerle-Rowson, G., Ghezzi, P., Kleemann, R., McColl, S. R., Bucala, R., Hickey, M. J., Weber, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm1567) - (2008): Chemokine-like functions of MIF in atherosclerosis. J Mol Med 86, 761-770
Schober, A., Bernhagen, J., Weber, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00109-008-0334-2) - (2008): Macrophage migration inhibitory factor in cardiovascular disease. Circulation 117, 1594-1602
Zernecke, A., Bernhagen, J., Weber, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.729125) - (2008): Structural determinants of MIF functions in CXCR2-mediated inflammatory and atherogenic leukocyte recruitment. Proc Natl Acad Sci USA 105, 16278-16283
Weber, C., Kraemer, S., Drechsler, M., Lue, H., Koenen, R. R., Kapurniotu, A., Zernecke, A., Bernhagen, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0804017105) - (2009): A tautomerase-null macrophage migration-inhibitory factor (MIF) gene knock-in mouse model reveals that protein interactions and not enzymatic activity mediate MIF-dependent growth regulation. Mol Cell Biol 29, 1922-1932
Fingerle-Rowson, G., Kaleswarapu, D. R., Schlander, C., Kabgani, N., Brocks, T., Reinart, N., Busch, R., Schutz, A., Lue, H., Du, X., Liu, A., Xiong, H., Chen, Y., Nemajerova, A., Hallek, M., Bernhagen, J., Leng, L., Bucala, R.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/MCB.01907-08) - (2009): Macrophage migration inhibitory factor: a noncanonical chemokine important in atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 19, 76-86
Noels, H., Bernhagen, J., Weber, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.tcm.2009.05.002) - (2010): Identification and characterization of novel classes of macrophage migration inhibitory factor (MIF) inhibitors with distinct mechanisms of action. J Biol Chem 285, 26581-26598
Ouertatani-Sakouhi, H., El-Turk, F., Fauvet, B., Cho, M. K., Pinar Karpinar, D., Le Roy, D., Dewor, M., Roger, T., Bernhagen, J., Calandra, T., Zweckstetter, M., Lashuel, H. A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M110.113951) - (2011): Activation of the JNK signalling pathway by macrophage migration inhibitory factor (MIF) and dependence on CXCR4 and CD74. Cell Signal 23, 135-144
Lue, H., Dewor, M., Leng, L., Bucala, R., Bernhagen, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2010.08.013) - (2011): Double-edged role of the CXCL12/CXCR4 axis in experimental myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 58, 2415-2423
Liehn, E. A., Tuchscheerer, N., Kanzler, I., Drechsler, M., Fraemohs, L., Schuh, A., Koenen, R. R., Zander, S., Soehnlein, O., Hristov, M., Grigorescu, G., Urs, A. O., Leabu, M., Bucur, I., Merx, M. W., Zernecke, A., Ehling, J., Gremse, F., Lammers, T., Kiessling, F., Bernhagen, J., Schober, A., Weber, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.033) - (2011): MIF-chemokine receptor interactions in atherogenesis are dependent on an N-loop-based 2-site binding mechanism. FASEB J 25, 894-906
Kraemer, S., Lue, H., Zernecke, A., Kapurniotu, A., Andreetto, E., Frank, R., Lennartz, B., Weber, C., Bernhagen, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.10-168559) - (2012): Cardioprotection through S- nitros(yl)ation of macrophage migration inhibitory factor. Circulation 125, 1880-188
Luedike, P., Hendgen-Cotta, U. B., Sobierajski, J., Totzeck, M., Reeh, M., Dewor, M., Lue, H., Krisp, C., Wolters, D., Kelm, M., Bernhagen, J., Rassaf, T.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.069104) - (2013): Compartmentalized Protective and Detrimental Effects of Endogenous Macrophage Migration-Inhibitory Factor Mediated by CXCR2 in a Mouse Model of Myocardial Ischemia/Reperfusion. Arterioscl Thromb Vasc Biol 33, 2180-2186
Liehn, E. A., Kanzler, I., Konschalla, S., Kroh, A., Simsekyilmaz, S., Sonmez, T. T., Bucala, R., Bernhagen, J., Weber, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.113.301633) - (2013): Hetero-Oligomerization of Chemokine Receptors: Diversity and Relevance for Function. Curr Med Chem 20, 2524-2536
Kraemer, S., Rajabi, S. A., El Bounkari, O., Bernhagen, J.
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.2174/09298673113209990117) - (2013): The vascular biology of macrophage migration inhibitory factor (MIF). Expression and effects in inflammation, atherogenesis and angiogenesis. Thromb Haemost 109, 391-398
Asare, Y., Schmitt, M., Bernhagen, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1160/TH12-11-0831) - (2013): What is the significance of perioperative release of macrophage migration inhibitory factor in cardiac surgery? Antioxid Redox Signal 19, 231-239
Stoppe, C., Werker, T., Rossaint, R., Dollo, F., Lue, H., Wonisch, W., Menon, A., Goetzenich, A., Bruells, C. S., Coburn, M., Kopp, R., Bucala, R., Bernhagen, J., Rex, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1089/ars.2012.5015) - (2014): Controlled intramyocardial release of engineered chemokines by biodegradable hydrogels as a treatment approach of myocardial infarction. J Cell Mol Med 18, 790-800
Projahn, D., Simsekyilmaz, S., Singh, S., Kanzler, I., Kramp, B. K., Langer, M., Burlacu, A., Bernhagen, J., Klee, D., Zernecke, A., Hackeng, T. M., Groll, J., Weber, C., Liehn, E. A., Koenen, R. R.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/jcmm.12225) - (2014): Macrophage migration inhibitory factor limits activation-induced apoptosis of platelets via CXCR7- dependent Akt signaling. Circ Res 115, 939-949
Chatterjee, M., Borst, O., Walker, B., Fotinos, A., Vogel, S., Seizer, P., Mack, A., Alampour- Rajabi, S., Rath, D., Geisler, T., Lang, F., Langer, H. F., Bernhagen, J., Gawaz, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.305171) - (2015): MIF interacts with CXCR7 to promote receptor internalization, ERK1/2 and ZAP-70 signaling, and lymphocyte chemotaxis. FASEB J 29, 4497-4511
Alampour-Rajabi, S., El Bounkari, O., Rot, A., Muller-Newen, G., Bachelerie, F., Gawaz, M., Weber, C., Schober, A., Bernhagen, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.15-273904)
