Neue Funktion der Cyclin-abhängigen Kinase 5 bei der Knochenintegrität - ein neues mögliches therapeutisches Zielmolekül zur Behandlung von Osteoporose.

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Tuckermann
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 338458780

Osteoporose ist eine häufige Krankheit der alternden Bevölkerung, die in den meisten Fällen mit Substanzen behandelt wird, die Knochenresorption inhibieren. Dies verhindert zwar zunächst weiteren Knochenverlust, stellt jedoch nicht die ursprüngliche mechanische Qualität des Knochens wieder her, da der Knochenaufbau nicht stimuliert wird. Um den Knochenaufbau durch Osteoblasten zu fördern, werden zur Zeit kostenaufwändige Biologicals eingesetzt. Signalwege, die durch kostengünstigere niedermolekulare Substanzen zum Knochenaufbau führen, sind noch nicht ausreichend erforscht. Wir haben entdeckt, dass die Kinase CDK5 (cyclin-abhängige Kinase 5), die durch niedermolekulare Substanzen inhibierbar ist (z.B. Roscovitin), die Differenzierung von Knochen-bildenden Zellen (Osteoblasten) stark hemmt. In den vorläufigen Arbeiten konnten wir nachweisen, dass siRNA oder Roscovitin-Behandlung die Differenzierungsfähigkeit von unreifen Osteoblasten zu reifen Osteoblasten stark fördert. Interessanterweise führt ein knock down von CDK5 interagierenden Proteinen zu ähnlichen Effekten. Wir haben daher ein CDK5 abhäniges Signalnetzwerk gefunden, das bisher noch nicht in Osteoblasten beschrieben worden ist. Weiterhin können wir die hemmenden Effekte von hoch-dosiertem Dexamethason auf die Osteoblastendiffernzierung, die der Glucocorticoid-induzierten Osteoporose zu Grunde liegen, aufheben. Schließlich haben wir die ersten Hinweise, dass Roscovitin-Behandlung in Mäusen die trabekuläre Knochendichte erhöht. In diesem Projektantrag möchten wir die Funktion von CDK5 in mesenchymalen Progenitorzellen, die zur Hemmung der Osteoblastendifferenzierung führt, durch lineage tracing in vivo untersuchen. Wir werden konditionale CDK5 Knockoutmäuse mit State-of-the-Art Methoden (Mikro-Computer Tomographie, Knochenhistomorphometrie, Biomechanische Stabilitätsanalysen) bezüglich der Knochenintegrität und Knochenqualität unstersuchen. Wir planen weiterhin, das Signalnetzwerk von CDK5 in Osteoblasten biochemisch zu charakterisieren, das zur Hemmung der Osteoblastendifferenzierung führt. Schließlich werden wir testen, inwieweit niedermolekulare Substanzen gegen CDK5 zu einer Verbesserung von Osteoporose in Mäusen führt. Da Roscovitin und Dinaciclib schon bei Patienten eingesetzt werden, werden wir mit diesem Projekt die Grundlage liefern, in klinischen Studien Parameter des Knochenstoffwechsels zu überprüfen, ob CDK5 Inhibition auch beim Menschen Knochenqualität verbessern kann. Wir erwarten von diesem Projekt, dass wir CDK5 als therapeutisches Zielmolekül etablieren, um Knochenbildung fördern zu können für eine bessere, kostengünstigere Behandlung von Osteoporose.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen