Entwicklung eines neuartigen Therapieansatzes zur Dosiseskalation ionisierender Strahlen mit Hilfe von funktionalisierten Gold-Nanopartikeln zur Behandlung von triple-negativen Brustkrebspatientinnen (Acronym: TaGoNaX)
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Strahlentherapie solider Tumore stellt einen Grundpfeiler der Behandlung maligner Erkrankungen dar. Ein Nachteil dieser Therapieform ist die unabdingliche Bestrahlung von im Strahlengang liegenden gesunden Gewebe des Patienten. Dieses Gewebe wird dadurch in Mitleidenschaft gezogen. In diesem Projekt wird eine Methode entwickelt, die Wirkung der Strahlentherapie auf den Tumor zu verstärken, und gleichzeitig das im Strahlengang liegende Normalgewebe zu schonen. Das kann durch das Einbringen von Substanzen in den Tumor gelingen, die einen solchen Effekt aufweisen. Das Element Gold hat die Eigenschaft, bei Bestrahlung mit Röntgenstrahlen seinerseits Strahlung mit hoher Energiedichte zu emittieren. Diese Strahlung entsteht durch die röntgeninduzierte Freisetzung von Elektronen, sogenannten Auger-Elektronen, die auf kurze Distanz eine stark Gewebeschädigende Wirkung haben. Wir wollen diese Eigenschaft des Goldes zum Wohle des Patienten nutzbar machen. Daher haben wir wenige Nanometer große „Nanopartikel“, die aus solidem Gold oder einer Kombination aus Eisenoxyd und Gold bestehen, mit an Tumor bindenden Biomolekülen versehen. Diese Partikel reichern sich so spezifisch im Tumor an, und können dort die Strahlenverstärkende Wirkung bei Strahlentherapie entfalten. Dadurch kann es in Zukunft möglich sein, die Strahlendosen bei Behandlung zu senken, wobei die anti-tumorale Wirkung dieser Therapie durch die Anwesenheit der Nanopartikel nicht beeinträchtigt wird. Eine Variante der Nanopartikel, die aus einem Gemisch von Gold und Eisenoxyd bestehen, kann zusätzlich für bildgebende Verfahren zur Detektion von Tumoren genutzt werden. Wir haben verschiedene Varianten der Nanopartikel mit spezifisch an Tumorzellen vieler Tumorarten bindenden Antikörper (cmHsp70.1) oder Peptid (TPP) versehen, um sie so nach i.v. Gabe zielgerichtet im Tumor anzureichern. Dieses Verfahren hat sich in mehreren Versuchen als erfolgreich erwiesen. So konnte die Anreicherung der Nanopartikel im Tumor von Mausmodellen histologisch nachgewiesen werden, was zu einer Verbesserung der Tumor-bildgebung führte. Auch konnte ein verstärkender Effekt auf die Strahlentherapie an Zellkulturversuchen nachgewiesen werden. Um für zukünftige Versuchsreihen oder Behandlungen mit Nanopartikeln die Bandbreite der zu testenden Variablen einzuengen und sie so effizienter zu machen, haben wir weiterhin computerbasierte Simulationsverfahren entwickelt, die eine Abschätzung und Optimierung der Behandlung mit Nanopartikeln schon vor der Durchführung aufwändiger Versuchsreihen möglich macht. Unser Ansatz wurde in diversen Veröffentlichungen in anerkannten Fachjournalen publiziert und hat internationale Aufmerksamkeit erregt, was u.a. in einem „Spotlightartikel“ einer US-amerikanischen Firma (Nanopartz), die auf dem Gebiet der Nanopartikel laboriert, resultierte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Granzyme B Functionalized Nanoparticles Targeting Membrane Hsp70-Positive Tumors for Multimodal Cancer Theranostics. Small 2019 Mar;15(13):e1900205
Maxim Shevtsov, Stefan Stangl, Boris Nikolaev, Ludmila Yakovleva, Yaroslav Marchenko, Ruslana Tagaeva, Wolfgang Sievert, Emil Pitkin, Anton Mazur, Peter Tolstoy, Oleg Galibin, Vyacheslav Ryzhov, Katja Steiger, Oleg Smirnov, William Khachatryan, Kerry Chester, and Gabriele Multhoff
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/smll.201900205) - Gold Nanoparticle Mediated Multi-Modal CT Imaging of Hsp70 Membrane-Positive Tumors Cancers 2020, 12(5), 1331
Melanie A. Kimm, Maxim Shevtsov, CarolineWerner, Wolfgang Sievert, Wu Zhiyuan, Oliver Schoppe, Bjoern H. Menze, Ernst J. Rummeny, Roland Proksa, Olga Bystrova, Marina Martynova, Gabriele Multhoff and Stefan Stangl
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/cancers12051331) - Intercomparison of dose enhancement ratio and secondary electron spectra for gold nanoparticles irradiated by X-rays calculated using multiple Monte Carlo simulation codes Phys Med. 2020 Jan; 69:147-163
Li WB, Belchior A, Beuve M, Chen YZ, Di Maria S, Friedland W, Gervais B, Heide B, Hocine N, Ipatov A, Klapproth AP, Li CY, Li JL, Multhoff G, Poignant F, Qiu R, Rabus H, Rudek B, Schuemann J, Stangl S, Testa E, Villagrasa C, Xie WZ, Zhang YB
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2019.12.011) - New Pharmacokinetic Model Describing the Biodistribution of Intravenously and Intratumorally Administered Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) in a GL261 Xenograft Glioblastoma Model. Int J Nanomedicine. 2020;15:4677-4689
Klapproth AP, Shevtsov M, Stangl S, Li WB, Multhoff G. A
(Siehe online unter https://doi.org/10.2147/ijn.s254745) - Intercomparison of Monte Carlo calculated dose enhancement ratios for gold nanoparticles irradiated by X-rays: Assessing the uncertainty and correct methodology for extended beams Physica Medica Volume 84, April 2021, Pages 241-253
H. Rabus, W.B. Li, C. Villagrasa, J. Schuemann, P.A. Hepperle, L. de la FuenteRosales, M. Beuve, S. Di Maria, A.P. Klapproth, C.Y. Li, F. Poignant, B. Rudek, H. Nettelbec
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2021.03.005) - Multi-scale Monte Carlo simulations of gold nanoparticle induced DNA damages for kilovoltage x-ray irradiation in a xenograft mouse model using TOPAS-nBio
Alexander P. Klapproth, Jan Schuemann, Stefan Stangl, Tianwu Xie, Wei Bo Li and Gabriele Multhoff
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s12645-021-00099-3)
