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Projekt
Zentrale Diagnostik, Genomik und Biobank
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Carmen Diana Herling; Professor Dr. Karl-Anton Kreuzer; Professor Dr. Martin Peifer
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
Rekurrente chromosomale Veränderungen sowie Genmutationen sind in der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) häufig zu finden und weißen auf eine signifikante genomische Instabilität und Heterogenität der Erkrankung hin. Neben genetischen Veränderungen, wie z.B. Läsionen im TP53 Gen, scheint es zusätzliche Mechanismen der zellulären Behandlungsresistenz, insbesondere gegen die sogenannten small molecule (sm) Inhibitoren, zu geben, welche noch nicht verstanden sind und einen wesentlichen Fokus dieser klinischen Forschergruppe darstellen. Als Zentralprojekt der KFO-286 sehen wir als eine unserer primären Aufgaben die Durchführung von zentralem Biobanking und molekularer Diagnostik, welche über das Routine-übliche Maß hinaus geht, um möglichst komplett charakterisiertes Patientenmaterial für die einzelnen Teilprojekte (TP) bereitzustellen. In der vergangenen Förderperiode haben wir die Methode des next generation sequencings (NGS) am Uniklinikum Köln als Standarduntersuchung etabliert. Durch den kombinierten Einsatz von NGS und klassischer Zytogenetik in einem klinisch charakterisierten Patientenkollektiv vor Initialtherapie mit Chlorambucil-haltiger Chemoimmuntherapie war es uns möglich komplex aberrante Karyotypen sowie Mutationen in POT1 und KRAS als wichtige Indikatoren einer ungünstigen Prognose herauszuarbeiten. Des Weiteren haben wir erste Exom-Daten in Patienten mit Behandlungsresistenz gegen sm-Inhibitoren erhoben, welche auf eine erhebliche Dynamik in der longitudinalen und sowie kompartment-abhängigen klonalen Evolution hinweisen. Diese Ergebnisse haben die wissenschaftlichen Zielsetzungen im hier vorliegenden Verlängerungsantrag der KFO signifikant beeinflusst. In der zweiten Förderperiode streben wir eine Erweiterung unserer genomischen Forschungsaktivitäten an mit speziellem Fokus auf der weiteren Aufklärung der klonalen Evolution in der CLL und der Integration von genomischen, sowie transkriptionellen (einschließlich Splicing Ereignisse) und epigenetischen Daten, welche in Patienten vor und nach Entwicklung einer Therapieresistenz gegen neue sm-Inhibitoren erhoben wurden. Wir werden hierbei bioinformatische Methoden, welche bereits bei der Bewertung klonaler und phylogenetischer Entwicklungspfade von Tumorzellen in kleinzelligen Lungenkarzinomen und im Neuroblastom erfolgreich zur Anwendung kamen, für die CLL weiterentwickeln. Unsere zentrale Bioinformatik wird auch auf die in einzelnen TPs zusätzlich generierten genomischen Daten (z.B. in Mausmodellen, Zelllinien) Anwendung finden. Insgesamt bietet CP2 ein breites Portfolio an diagnostischen, genomischen und bioinformatischen Methoden an, welche für die erfolgreiche Durchführung der Forschungsprojekte innerhalb der KFO unerlässlich sind. Die umfassende genetische Aufarbeitung von CLL Patienten mit rezidiviert/refraktärer Erkrankung nach neuen Therapiesubstanzen wird weitere Ansätze zur personalisierten Behandlungsstrategie und Umgehung von Behandlungsresistenzen ermöglichen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
