Funktionelle Charakterisierung von JAM-A in der transepithelialen Migration von Leukozyten im Rahmen der intestinalen mukosalen Inflammation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sven Flemming
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329865901

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind durch einen chronisch-rezidivierenden Verlauf charakterisiert. Die multifaktorielle Ätiologie, basierend auf dem Zusammenspiel von genetischer Prädisposition, Umweltfaktoren und gestörter Epithelbarrierefunktion, ist in ihrer Komplexität weiterhin unverstanden. Als Ergebnis kommt es jedoch zu einer dysregulierten Immunantwort gegenüber Antigenen der luminalen Darmflora mit einem massiven Einwandern von neutrophilen Leukozyten (PMN) in die intestinale Mukosa. Die hier stattfindende transepitheliale Migration (TEpM) ist ein mehrstufiger Prozess beginnend mit der Adhäsion an der Basalmembran von intestinalen Epithelzellen (IECs), der parazellulären Migration von PMN zwischen benachbarten IECs und der Interaktion zwischen PMNs und epithelial-luminal exprimierten Oberflächenproteinen. Die parazelluläre Migration umfasst die Überquerung des sogenannten epithelialen interzellulären Junktionsprotein-Komplexes, der von basal nach apikal aus Desmosomen, Adherensjunctionen und Okkludenskontakten (Tight junctions, TJ) besteht. Im Gegensatz zur transendothelialen Migration (TEM) sind die hier im Rahmen der TEpM involvierten molekularen Interaktionen und Mechanismen weitgehend unbekannt. Für das TJ-assoziierte Transmembranprotein Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A) konnte eine entscheidende Rolle im Rahmen der epithelialen Barrierefunktion und -homöostase als auch in der Regulierung der TEM von PMNs gezeigt werden. Der spezifische Einfluss dieses nicht nur auf epithelialen Zellen sondern auch auf Leukozyten exprimierten Proteins im Rahmen der TEpM sind unklar und bedürfen weiterer intensiver Studien. Das Ziel dieses hier vorliegenden Forschungsantrages ist es daher, die Rolle von JAM-A im mehrstufigen Prozess der leukozytären TEpM unter Bedingungen der intestinalen mukosalen Inflammation durch neue in-vivo Untersuchungsmethoden zu evaluieren. Diese Untersuchungen werden zudem zu einer Verbesserung des Verständnisses bzgl. der molekularen Interaktionen zwischen PMNs und IECs beitragen und somit neue Einsichten und Wege für potentielle therapeutische Ansätze liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Charles Parkos, Ph.D.