Untersuchung der systemischen Konsequenzen der gestörten Steroidbiosynthese

• Antragsteller: Dr. Nils Krone
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329397225

Steroidhormone sind elementare Regulatoren von Geschlechtsentwicklung, Verhalten, Homöostase und Stoffwechsel. Beeinträchtigungen der Steroidsynthese und -wirkung sind häufige Ursachen von Störungen/ Besonderheiten der Geschlechtsentwicklung (engl. DSD) und des Adrenogenitalen Syndroms (AGS). Grundlegende Fragestellungen der translationalen Steroidendokrinologie hinsichtlich systemischer Folgen und zentralnervösen Veränderungen beim AGS und bei DSD sind weiterhin unbeantwortet. Deshalb werden wir mittels neuer Modellsysteme grundlegende pathophysiologische Mechanismen genetischer Veränderung der Steroidsynthese und -wirkung untersuchen. Wir werden innovative Zebrafisch-Modelle einsetzen, die unterschiedliche Schritte der Steroidogenese und ihrer Regulation hemmen, einschließlich 21-hydroxylase und Ferredoxin, dem Schlüssel-Kofaktor für mitochondriale Steroidgenese. Diese Experimente werden durch die Entwicklung weiterer Linien komplementiert, welche zur Beeinträchtigung der Enzyme P450 side-chain cleavage, 17-Hydroxylase und 11-Hydroxylase führen. Alle Modelle führen zu signifikanten Unterschieden des Steroidmetaboloms. Als erstes werden wir Konsequenzen der gestörten steroidalen Redox-Regulation analysieren, was uns ermöglichen wird, systemische Folgen des Glukokortikoid-Mangels und direkte Effekte der gestörten Redoxkette zu identifizieren. Dies wird fundamentale Einblicke in die Regulation der mitochondrialen Steroidbiosynthese bieten und zu einem besseren Verständnis des Alterungsprozesses der Nebenniere führen. Zweitens wird dieses Projekt die systemischen Konsequenzen spezifischer Mängel der Steroidbiosynthese, mit Hilfe von Transscriptom- und Metabolomanalysen, definieren, die zu krankheitsspezifischen Veränderungen der Körper-Homöostase führen. Diese Ergebnisse werden unser Verständnis der molekularen Pathogenese angeborener Mängel der Steroidogenese grundlegend beeinflussen. Dieses Projekt hat das translationale Potenzial, präzisionsmedizinische Grundlagen für spezifische molekulare Defekte bei DSD und AGS zu schaffen. Darüber hinaus werden unsere Daten das grundlagenwissenschaftliche Verständnis von Erkrankungen wie Bluthochdruck und metabolischem Syndrom verbessern. Drittens wird dieses Projekt die Rolle von steroidogenen Enzymen im Gehirn erforschen. Wir werden die pathophysiologischen Auswirkungen auf Neurosteroidsynthese, Gehirnentwicklung und -funktion mittels molekularer, histologischer und in vivo Methoden unserer Modellsysteme definieren, um translationale Fragen hinsichtlich der molekularen Pathogenese von angeborenen Störungen der Steroidsynthese zu beantworten. Dieses Projekt wird neue Wege in der translationalen Forschung etablieren, die das Verständnis für die Funktion von Glukokortikoiden auf den gesamten Organismus erheblich verbessern werden und für assoziierte wissenschaftliche Felder wie Stressforschung, Suchterkrankungen und Gehirn-Remodelling hoch relevant sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen