Die Funktion von Faktor X und PAR-2 in der Frühphase der Immunantwort gegen Leishmania major

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jan Ehrchen; Professor Dr. Cord Sunderkötter
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 328105851

Die Infektion suszeptibler und resistenter Mausstämme mit Leishmania major ist eine Modellerkrankung für die natürliche Resistenz und die Entwicklung von Th2- oder Th1-Zellen. Unser Fokus gilt den Vorgängen am Ort der Infektion, da wir die Hypothese verfolgen, dass die Th-Zell-Differenzierung im Lymphknoten entscheidend von einem frühen, zeitlich strikt regulierten entzündlichen Mikromilieu in der infizierten Haut geprägt wird, indem ihre Signale (sog. danger signals) die Funktion der antigenpräsentierenden Zellen und so die Interaktion mit T-Zellen im Lymphknoten über sogenannte dritte Signale beeinflussen. Mittels einer Genom-weiten Charakterisierung haben wir mehrere Gewebesignale aufgespürt, welche am Ort der Infektion früh und in suszeptiblen und resistenten Mäusen unterschiedlich gebildet werden. Bemerkenswert war, dass die stärkere Expression einiger Th1-induzierender Zytokine in C57BL/6 Mäusen zeitlich auf die ersten 2 Tage der Infektion und somit genau auf den Zeitraum beschränkt war, in dem die Ausrichtung der Th-Zell-Differenzierung determiniert wird. Eine wichtige Quelle waren die Keratinozyten, die aufgrund ihrer Anzahl ausreichende Mengen exprimieren können. Eines der wenigen in der suszeptiblen Maus stärker induzierten Gene war das Chemokin CXCL11. Es bewirkte in resistenten C57BL/6 Mäusen eine Th2-Immunantwort und erhöhte Parasitenzahl, aber seine lokale Neutralisation in BALB/c Mäusen führte nicht zur Resistenz. Daher haben wir uns nochmals den möglicherweise Th1-induzierenden Gewebesignalen zugewandt. Wir hatten zuvor die Zytokine untersucht, die bereits mit der Th-Differenzierung in Verbindung standen. Wir haben aber auch eine höhere Expression des Gerinnungsfaktors 10 (FX) in der Haut resistenter C57BL/6 Mäuse nachgewiesen. In Mäusen auf resistentem Hintergrund, denen mit dem Protease-aktivierte Rezeptor 2 (PAR-2) ein bekannter Rezeptor für FX fehlt, fanden wir tatsächlich eine höhere Parasitendichte und eine Th2-Antwort. Da Gerinnungssystem und Entzündung einander beeinflussen, und da PAR-2 und FX wahrscheinlich eine Schlüsselrolle dabei einnehmen, möchten wir diesen Befunden weiter nachgehen.Das Ziel unseres Antrages ist es daher aufzuklären, über welche Mechanismen PAR-2 zur Resistenz beiträgt, und welche Bedeutung FX oder andere, früh in der Haut vorhandene PAR-2-Agonisten dabei haben. Außerdem wollen wir erschließen, ob neben FX auch andere, dem Gerinnungssystem zugeordnete Faktoren an der Th1/Th2 Immunantwort beteiligt sind und ob das Gerinnungssystem einen pharmakologischen Angriffspunkt in der Leishmaniasis und anderen Infektionen darstellt.Wir erwarten Erkenntnisse sowohl über die Pathophysiologie der Leishmaniasis als auch über generelle Mechanismen der Th-Zell-Differenzierung mit Blick auf die Beteiligung des bei jeder Entzündung aktivierten Gerinnungssystems. Die Ergebnisse könnten neue therapeutische Ansätze bei anderen ebenfalls Th1- oder Th2-abhängigen Entzündungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen