Nucleosid-Antibiotika vom Muraymycin-Typ: Untersuchungen zur Target-Interaktion und zur bakteriellen Zellaufnahme

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Ducho
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327577170

Das zunehmende Auftreten von pathogenen bakteriellen Erregern mit Resistenzen gegen etablierte antimikrobielle Arzneistoffe macht die Entwicklung neuer Antibiotika dringend erforderlich. Hierbei sollten vor allem Agenzien mit neuartigen oder klinisch bisher ungenutzten Wirkmechanismen Beachtung finden. Nucleosid-Antibiotika, zu denen auch die Muraymycine zählen, sind Naturstoffe, die das bakterielle Membranprotein MraY hemmen. MraY ist ein Schlüsselenzym im intrazellulären Teil der Peptidoglycan-Biosynthese und somit essenziell für die bakteriellen Zellwand-Bildung.Es existieren bereits einige Verfahren zur chemischen Totalsynthese von Muraymycin-Analoga sowie einige Daten zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen. Trotzdem sind zahlreiche molekulare Details der Interaktion von Muraymycinen und ihrer Analoga mit MraY noch nicht geklärt. Es ist vorgesehen, aufbauend auf einer kürzlich berichteten Röntgenkristallstruktur von MraY im Komplex mit einem Muraymycin-Liganden neuartige Analoga zu synthetisieren und biologisch zu untersuchen, die weitere Einblicke in die Ligand-Target-Interaktion ermöglichen und auch potenziell verbesserte Wirkung zeigen könnten. Diese Arbeiten werden durch Studien zur bakteriellen Zellaufnahme der intrazellulär wirkenden Muraymycin-Analoga ergänzt werden. Insgesamt soll mit diesem Forschungsprojekt ein grundlegender Beitrag zum molekularen Verständnis der antibiotischen Wirkung von Muraymycinen und ihrer Analoga erbracht werden. Die erhaltenen Erkenntnisse sollen dazu dienen, synthetisch gut zugängliche vereinfachte Muraymycin-Analoga zu konzipieren, die eine hohe inhibitorische Potenz gegenüber dem Targetprotein MraY mit hinreichender Zellaufnahme verbinden und die somit als Kandidaten-Verbindungen für die antimikrobielle Wirkstoff-Entwicklung fungieren können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen