Untersuchungen zur klonalen Dynamik von Mesenchymalen Stammzellpopulationen

• Antragsteller: Dr. Michael Rothe
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326520460

Mesenchymale Stromazellen (MSCs) werden zur Behandlung verschiedener Erkrankungen in klinischen Versuchen eingesetzt. Dabei steht die Fähigkeit der Zellen eine überschießende Immunreaktion zu inhibieren im Mittelpunkt des Interesses. In der aktuellen COVID-19 Pandemie konnten MSCs erfolgreich zu Behandlung schwerer Verläufe eingesetzt werden. Bislang gibt es jedoch keine harmonisierten Zellkulturbedingungen oder Wirksamkeitstests für MSCs, sodass die klinischen Resultate sehr variable sein können. In der ersten Antragsphase konnten wir zeigen, dass MSCs eine heterogene Population mit vielen unterschiedlichen Ausgangsklonen darstellen. Während der Expansionsphase wurden über die Zeit einzelne Klone selektiert. Dieser Selektionsprozess war abhängig vom Zellkulturmedium. Wir nutzten spezielle Fluoreszenzmarkierungen und DNA Barcodes um die klonale Entwicklung von MSC-Kulturen zu verfolgen. Wir konnten auch den Einfluss von mehreren Zytokinen auf das Wachstum und die Funktion von MSCs studieren. Wichtig für die weitere Entwicklung von Zelltherapeutika ist, dass MSCs durch proinflammatorische Zytokine aktiviert und so deren immunhibitorische Wirkung verstärkt werden kann. Dies wollen wir im beantragten Folgeprojekt unter anderem auf Einzelzellebene untersuchen. Wir planen des Weiteren das Nabelschnurgewebe, aus welchem MSCs gewonnen werden, mit viralen Vektoren zu modifizieren. Dadurch könnten wir die MSCs mit neuen und gesteigerten immunmodulierenden Fähigkeiten ausstatten. Modifizierte Gewebestücke könnten somit über Monate hinweg neues therapeutisches Zellmaterial mit gleichbleibender Qualität generieren. Obwohl die MSC-vermittelte Immunmodulation eine zentrale Rolle für den therapeutischen Einsatz am Menschen spielt, gibt es weitere vielversprechende Ansätze für die Nutzung der Zellen. Im vorangegangenen Projekt konnten wir konditioniertes Medium von TGFB1 behandelten MSCs nutzen um das Engraftmentpotenzial von Blutstammzellen zu verbessern. Diese initiale Beobachtung soll nun mechanistisch aufgeschlüsselt werden. Im beantragten Projekt wollen wir untersuchen, ob auch expandierte hämatopoetische Stammzellen (HSCs) in ihrer Transplantationseffizienz gesteigert werden können. Dies hätte einen großen Einfluss auf Knochenmarkstransplantationen allgemein, als auch für den Einsatz von HSCs für die Gentherapie im Speziellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen