Entwicklung effizient konjugierbarer hybrider bimodaler Synthone mit Radionuklid und Fluoreszenzfarbstoff für eine Anwendung in der kombinierten PET/OI

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carmen Wängler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326183283

Die Verfahren der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und der Optischen Fluoreszenz-Bildgebung (OI) werden derzeit nicht in Kombination für die Darstellung maligner Erkrankungen eingesetzt, obwohl ein entsprechend kombiniertes Verfahren deutliche Vorteile aufweisen könnte:Während die PET die sehr sensitive Visualisierung tumorösen Materials im gesamten Organismus erlaubt, ermöglicht die Optische Fluoreszenz-Bildgebung während eines folgenden chirurgisch-kurativen Eingriffes die sichere Identifikation von Tumorgrenzen, in der Nähe liegender Kleinstmetastasen sowie ggf. ebenfalls maligne veränderter Lymphknoten und weist somit das Potential auf, die Therapieeffizienz zu erhöhen. Für ein solches kombiniert-bildgebendes Vorgehen müssen jedoch hybride Marker, die mittels beider Verfahren visualisierbar sind, entwickelt werden.Da bislang keine hybriden bimodalen Synthone verfügbar sind, die eine effiziente Einführung beider Marker (Radionuklid und Fluoreszenzfarbstoff) in nur eine Position eines tumoraffinen Liganden erlauben und eine ausreichend hohe Stabilität kombiniert mit nur geringfügiger Änderung der Bioverteilung des konjugierten tumoraffinen Liganden aufweisen, ist das Ziel dieses Projektes, solche hybriden Synthone zu entwickeln.Hierfür sollen zum einen verschiedene Fluorophore, deren emittiertes Licht die Bandbreite des sichtbaren Lichtes bis hinein in den nahinfraroten Bereich abdeckt und ein Chelator, der die Markierung mit verschiedenen Radionukliden (68Ga und 64Cu) erlaubt, kombiniert werden und die erhaltenen Synthone so funktionalisiert werden, dass ihre effiziente und chemoselektive Konjugation an Biomoleküle möglich wird. Der chemischen Synthese der hybriden Synthone muss die Demonstration ihrer Radiomarkierbarkeit und ihrer Stabilität folgen. Weiterhin werden die hybriden Synthone hinsichtlich Hydrophilie chemisch optimiert, um den Einfluss der Einführung der Synthone in tumoraffine Liganden auf die Bioverteilung der erhaltenen Konjugate zu minimieren.Als Proof-of-Concept sollen verschiedene hybride Synthone in eine tumoraffine Modellverbindung (GRPR-affines Peptid-Dimer) eingeführt werden und die Radiomarkierbarkeit sowie die erhaltene Tumoraffinität der Konjugate mittels Bindungsaffinitätsstudien im Zellexperiment untersucht werden. Die dual markierten Verbindungen sollen bei erhaltener Tumoraffinität abschließend in vivo im tumortragenden Mausmodell mittels Kleintier-PET/CT und Kleintier-Fluoreszenzbildgebung hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik und Tumoranreicherung untersucht werden, um die Anwendbarkeit der entwickelten hybriden Synthone in der Biomolekülmodifikation und anschließenden diagnostischen PET und Fluoreszenz-Tumorbildgebung zu zeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen