Computerbasierte Vorhersage der Regioselektivität des Metabolismus von Xenobiotika

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Kirchmair
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326167477

Strategien zur Optimierung der metabolischen Eigenschaften von Wirkstoffen bauen oft auf dem Wissen über die Regioselektivität metabolisierender Enzyme auf. Computerbasierte Methoden besitzen ein enormes Potential, metabolisch labile Atompositionen (sites of metabolism) vorherzusagen. Sie befinden sich jedoch in einem frühen Entwicklungsstadium und haben weitreichende Beschränkungen hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit, Genauigkeit, Interpretierbarkeit und Verfügbarkeit. Ziel dieses Projekts ist es, diese Limitierungen durch die systematische Erforschung und Entwicklung neuer computerbasierter Methoden zu überwinden und somit die akkurate Vorhersage metabolisch labiler Atompositionen für ein breites Spektrum an Wirkstoffen, Enzymen und Spezies zu ermöglichen. Hierfür steht erstmals ein neuer, umfassender und qualitativ hochwertiger Datensatz von Substraten und den von Experten annotierten Regioselektivitäten zur Verfügung. Basierend auf mehreren verschiedenen maschinellen Lernverfahren werden Klassifikationsmodelle auf einem optimierten Set physikalisch relevanter Deskriptoren trainiert werden. Davon wird eine entscheidende Verbreiterung der Anwendbarkeit dieser Modelle und Methoden erwartet, von Zytochrom P450-basiertem Metabolismus hin zur kompletten Abdeckung des Phase 1 + 2 Metabolismus, und von arzneistoffähnlichen Molekülen hin zu einem breiten Spektrum von Xenobiotika und deren Metabolite. Dem generell hohen Anteil falsch-positiver Vorhersagen wird mit mehreren Strategien entgegengewirkt werden, z.B. der Integration und Kombination verschiedener Modelltypen. Damit einhergehend werden neue Methoden zur Abschätzung von Vorhersagefehlern und Anwendungsbereichen erschlossen werden. Es werden auch Modelle für die Vorhersage von Reaktionstypen und die qualitative Abschätzung der Metabolitkonzentrationen entwickelt werden, die somit konkrete Rückschlüsse auf die chemische Struktur und Relevanz der Metabolite zulassen. Die Modelle werden einem rigorosen Evaluierungsprozess unterzogen werden, inklusive der Bestimmung der Vorhersagegenauigkeit mittels Hepatozytenassays durch ein unabhängiges Labor.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Italien, Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Robert C. Glen; Professor Bernard Testa, Ph.D.; Professor Gianluca Vago; Privatdozent Ian D. Wilson