Chromosomale Instabilität in nicht-alcoholischer Fettleber (NAFL), nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) und damit assoziierten Leberzellkarzinomen.

• Antragstellerin: Dr. Juliane Friemel
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326130116

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) gehören zu den weltweit häufigsten chronischen Lebererkrankungen in den westlichen Industrienationen. Die geschätzte Prävalenz wird mit 30-40% in der erwachsenen Bevölkerung angegeben. Wichtige Risikofaktoren sind Übergewicht, Typ-2-Diabetes und metabolisches Syndrom. Patienten mit nicht-alkoholischer Fettleber (NAFL) können eine Steatohepatitis (NASH) und im Verlauf eine NASH-induzierte Zirrhose entwickeln. Epidemiologische Studien zeigen, dass das Risiko einer Leberkrebsentstehung auf dem Boden eine NAFLD oder NASH deutlich erhöht ist. Sowohl die NASH-induzierte Leberzirrhose als auch NASH-assoziierter Leberkrebs sind immer häufiger eine Indikation zur Lebertransplantation. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass NASH-assoziierten Leberzellkarzinomen keine Zirrhose vorausgehen muss, sondern dass auch NAFL allein zur Krebsentstehung beitragen kann. Chromosomale Instabilität in fett-degenerierten Zellen und die Progression von NAFLD zu NASH oder NASH assoziiertem Leberkrebs wurde bisher nicht systematisch untersucht. Eine Gen-spezifische Analyse mit Erfassung einer möglichen chromosomalen Instabilität könnte wichtige Hinweise geben, ob metabolischer Stress einen DNA Schaden in der Leberzelle verursacht. Untersucht werden soll ein Panel aus Zielmolekülen die teils als Onkogene, Zellzyklus- oder Wachstumsregulatoren bekannt sind (TP53, HER2, Cyclin D1, C-Myc, MET). Außerdem sollen Genabschnitte untersucht werden, die sogenannte "Sollbruchstellen" im Genom darstellen (Common fragile sites; FHIT und WWOX).Die geplante multiplex Fluoreszenz in-Situ Hybridisierung (FISH) erlaubt eine Einzelzellanalyse der verschiedenen Entitäten (NAFLD, NASH und NASH-assoziierter Leberkrebs) und könnte dazu beitragen die phylogenetische Entwicklung während der Karzinogenese zu erklären.Folgende Forschungsfragen sollen bearbeitet werden: 1) Gibt es frühe Veränderungen in 8 Leberkrebs-assoziierten Genen bei Patienten mit Fettlebererkrankung? 2) Ist die Progression von der Fettlebererkrankung zu nicht-alkoholischer Steatohepatitis und NASH-assoziiertem Leberkrebs eine sequenzielle Entwicklung auf genomischer Ebene?

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas Ried