PDE3A-abhängige zu Hypertonie führende Signaltransduktion; die Suche nach neuen pharmakologischen Zielstrukturen für die Therapie der Hypertonie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Sylvia Bähring; Privatdozent Dr. Enno Klußmann
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324630081

Alle bisher bekannten genetischen Ursachen der Hypertonie sind auf Veränderungen des Natriumtransports im distalen Nephron zurückzuführen. Wir identifizierten sechs "gain-of-function" Mutationen im Gen kodierend für die Phosphodiesterase 3A (PDE3A) in nicht-verwandten Familien und konnten belegen, dass die Mutationen die autosomal-dominante Hypertonie mit Brachydactyly Type E (OMIM112410; HTNB) verursachen. Die Patienten weisen einen generalisierten Anstieg des peripheren vaskulären Widerstandes und des Blutdrucks um 50 mm HG auf. Sie sterben im Alter von 50 Jahren an Schlaganfall. Die Mutationen führen zu einer erhöhten Phosphorylierung des Enzyms und infolgedessen zu einer Hyperaktivität. Die daraus resultierende erhöhte cAMP-Hydrolyse bedingt eine gesteigerte Proliferation vaskulärer glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) als eine Voraussetzung für Hyperplasie und Erhöhung des Gefäßwiderstandes. In Kardiomyozyten wiesen wir nach, dass PDE3A phosphorylierungsabhängig in einen Multiproteinkomplex integriert ist, dessen Basis das A-Kinase-Ankerprotein 18 (AKAP18) bildet. Von der AKAP18-PKA-Interaktion lösten wir kürzlich die 3D-Struktur. Unser Ziel ist es, die Konsequenzen der Mutationen auf der molekularen Ebene zu definieren, die zu dem vaskulären Phänotyp führen. Dazu werden wir sowohl in vitro-Modelle als auch bereits aus Stammzellen von Patienten (mesenchymale Stammzellen, induzierte pluripotente Stammzellen) generierte VSMC nutzen. Wir werden den Einfluss der Mutationen auf die intrazelluläre Signaltransduktion insbesondere auf Veränderungen von Protein-Protein-Interaktionen in definierten zellulären Kompartimenten untersuchen. Wir planen pharmakologische Agenzien zur Hemmung von erkrankungsrelevanten Interaktionen zu entwickeln und diese als molekulare Werkzeuge zur Validierung der Interaktionen als potenzielle pharmakologische Zielstrukturen zur Behandlung von Hypertonie zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen