Aufklärung des zellulären Ursprungs und der Funktion von 2-Arachidonoylglycerol im Gehirn

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Zimmer
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324087152

Das Endocannabinoid-System (ECS) moduliert eine Vielzahl physiologischer Funktionen, wobei die primäre Rolle dieses Systems die Aufrechterhaltung der körpereigenen Homöostase und die Vermittlung Stressantwort zu sein scheint. Im Zentrum des ECS stehen präsynaptische G-Protein gekoppelte Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB1), die auch das Hauptziel des wichtigsten psychoaktiven Bestandteils von Cannabis (delta9-Tetrahydrocannabinol, THC) darstellen. Der zweite Cannabinoid-Rezeptor CB2 wird ebenfalls schwach in Neuronen exprimiert, ist aber hauptsächlich in peripheren Geweben und auf Immunzellen lokalisiert. Der volle CB1 und CB2 Agonist 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) wird von Diacylglycerollipasen (DAGL) synthetisiert. Zwei Isoformen, DAGL-alpha und DAGL-beta, wurden bisher beschrieben. DAGL-alpha und -beta werden jeweils vom Dagla bzw. Daglb Gen codiert. Ein zweites wichtiges Endocannabinoid ist N-Arachidonoylethanolamid (AEA, Anandamid). Die AEA Spiegel im Gehirn sind niedriger im Vergleich zu 2-AG, und AEA hat als partieller Agonist außerdem eine geringere Wirkung an CB1 und CB2 Rezeptoren. Bislang gehen alle Modelle zur endocannabinoiden Signaltransduktion davon aus, dass die Postsynapse die hautsächliche Quelle von 2-AG im Gehirn ist. Unsere vorläufigen Ergebnisse mit Neuronen-spezifischen Knockout (KO) Mäusen weisen allerdings darauf hin, dass diese Annahme möglicherweise falsch ist. Wir konnten keine Veränderungen in den 2-AG Spiegeln in diesen konditionalen KO Mäusen finden, obwohl die Dagla-Expression substanziell reduziert ist. Die konstitutiven Dagla KO Mäuse haben eine 80%ige Reduktion der 2-AG Level im Gehirn, begleitet von erhöhtem emotionalem oder Stress-assoziiertem Verhalten. Dieser Phänotyp stimmt mit der Feststellung überein, dass das ECS an der Regulation von affektivem Verhalten und der Stressantwort, sowie an der Pathologie der Depression beteiligt ist. Zusätzlich ist bekannt, dass neben Neuronen auch Astrozyten und Mikroglia CB1 Rezeptoren exprimieren und Endocannabinoide produzieren. In Mikroglia ist die in vitro Produktion von Endocannabinoiden sogar 20-fach höher als in Neuronen. Die Funktion dieser Endocannabinoide und ihre Rolle bei der Modulation von Verhalten ist bis heute vollständig ungeklärt. Unser Ziel ist es daher, die Produktion von 2-AG von verschiedenen Zelltypen im Gehirn und ihre Aufgabe bei der Verhaltensmodulation zu untersuchen. Der Fokus liegt dabei auf der Analyse von Angstverhalten und dessen Einfluss auf den affektiven Zustand der Tiere, da dies eine gut dokumentierte Funktion des ECS im Menschen und in Tieren ist. Zu diesem Zweck werden wir die neu-generierten konditionalen Dagla KO Mäuse verwenden. Für das gesamte Feld der Cannabinoid-Forschung ist die Aufklärung des zellulären Ursprungs von 2-AG in Gehirn von fundamentaler Bedeutung. Dieses Wissen wird die Basis für zukünftige Studien in der Physiologie sowie Zell- und Molekularbiologie bilden, auch außerhalb des Rahmens dieses Antrags.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen