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FOR 2625:  Mechanismen der Lysosomalen Homöostase

Fachliche Zuordnung Biologie
Medizin
Förderung Förderung seit 2017
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323732846
 
Lysosomen sind verantwortlich für den Abbau von Makromolekülen, die durch Endozytose, Phagozytose oder Autophagie in das Organell gelangen. Dies erfolgt durch ein eng reguliertes Zusammenspiel der ca. 60 lysosomalen Hydrolasen und ungefähr 200 lysosomalen Membranproteine, die an der Regulation der luminalen Ansäuerung und Ionenzusammensetzung, des Transports von Abbauprodukten in das Zytosol und an Fusionsprozessen beteiligt sind. Auch wenn die Dysfunktion von Lysosomen schon lange als Ursache verschiedener seltener Erkrankungen bekannt war, so hat sich doch das Bild von Lysosomen als rein degradative Organellen in den letzten Jahren stark geändert: Lysosomen werden nun eher als zentrale Schaltstelle wichtiger zellulärer Signalwege angesehen. Auf diese Entwicklung möchten wir als Konsortium von erfahrenen und Nachwuchswissenschaftlern aus Deutschland und den Niederlanden, die sich durch eine breit aufgestellte Expertise auszeichnen und international renommiert sind, reagieren. Im Rahmen der hier beantragten Forschergruppe wird das Konsortium in hoch synergistischen Kollaborationen die Biogenese, Abbau und Funktionen von Lysosomen als Ganzes, sowie Protein-Protein und Protein-Lipidinteraktionen auf deren zytosolischer Seite untersuchen. Weiterhin werden wir uns mit adaptiven regulatorischen Mechanismen befassen, die dazu dienen, lysosomale Fehlfunktionen auszugleichen. Im Rahmen der hier beantragten Forschergruppe möchten wir zunächst untersuchen, wie Phosphatidylinositide an der Lysosomenoberfläche und mit ihnen interagierende Proteine die Autophagie, “autophagosome-lysosome-reformation”, also die Wiederherstellung von Lysosomen aus Autolysosomen, lysosomale Signalprozesse, Positionierung von Lysosomen innerhab der Zelle und deren Exozytose beeinflussen. Zudem beabsichtigen wir, neue Komponenten der molekularen Sortierungsmaschinerie zu identifizieren und den Einfluss von Ubiquitinierung und Ionentransport auf die LAMP- und Mannose-6-Phosphattransportwege und den Umsatz lysosomaler Bestandteile und damit die lysosomale Homöostase zu untersuchen. Schließlich werden wir den Einfluss posttranslationaler Modifikationen der Transkriptionsfaktoren TFEB und TFE3 auf das lysosomale Proteom und Lysosomen-Nucleus-Signalprozesse, die durch dysfunktionale Lysosomen oder andere Signaltransduktionswege initiert werden, analysieren. Ein Grundlagen-basiertes Verständnis der molekularen Mechanismen, die die lysosomale Homöostase gewährleisten, stellt die Voraussetzung für die Aufklärung der Pathomechanismen lysosomaler Erkrankungen und die langfristige Entwicklung neuer, präklinischer Therapieansätze für deren Behandlung dar.
DFG-Verfahren Forschungsgruppen
Internationaler Bezug Niederlande

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