Charakterisierung der anti-inflammatorischen Aktivität von CORS-26 (collagenous repeat containing sequence of 26 kDa protein), einem neuen Adiponektin-Paralogon.

• Applicant: Professor Dr. Andreas Schäffler
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2006 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 32315767

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Es konnten detaillierte und vielfältige Einblicke in die physiologische Regulation von CTRP-3 gewonnen werden. Eine Stärke des Projektes besteht in der vielschichtigen Analyse aus in vitro-Daten, in vivo-Daten (murin) sowie in vivo-Daten (human). Hauptergebnisse: CTRP-3 ist ein neues Adipokin des murinen und humanen Fettgewebes, welches während der Fettzelldifferenzierung hochreguliert wird. - CTRP-3 wird in das Blutkompartiment sezerniert, zirkuliert in stabilen Konzentrationen und tritt in den Liquor cerebrospinalis über. - CTRP-3 wird positiv durch Insulin reguliert, negativ durch inflammatorische Faktoren wie LPS oder bakterielle Infektion sowie differentiell durch unterschiedliche Fettsäuren. Glukose und Lipid bewirken oral aufgenommen im Menschen keine Modulation der Serumspiegel. - CTRP-3 fungiert in Adipozyten und Monozyten in vitro anti-inflammtorisch als LPS-Antagonist, TLR-Antagonist und Fettsäure-Antagonist, z. T. über eine Hemmung der NFB-Aktivierung. - CTRP-3 wirkt in vivo in Mäusen als LPS-Antagonist anti-inflammatorisch (proof of principle), z.T. über eine Inhibierung der Phosphorylierung von Erk-1/-2 im Fettgewebe. - CTRP-3 hat anti-inflammatorische und anti-fibrotische Effekte ex vivo in humanen Geweben und in Maus-Modellen. - Ex existieren crosstalk-Wege zwischen unterschiedlichen CTRP- Familienmitgliedern, den Toll-like-Rezeptoren, v.a. auch im Kontext entzündlicher Reaktionen des viszeralen Fettgewebes. Die erarbeiteten Daten werden künftig an humanen Fettgewebsproben und Serumproben einer großen Adipositas-Kohorte (ROBS-Kohorte: Research and Registry in Obesity and Bariatric Surgery) untermauert werden. Die Experimente zum C-terminalen CTRP-3-Fragment müssen weiter ausgebaut werden. Zwischenzeitlich konnte ein Adipozyten-spezifisches CTRP-3 knockout-Mausmodell (Cre/Lox-System unter Verwendung des aP2-Promoters) etabliert werden, um hier die Daten aus den siRNA-Versuchen weiter zu verifizieren. Somit ist eine Weiterführung des Projektes in vielen Dimensionen geplant und realistisch. Das geförderte Projekt konnte wesentlich dazu beitragen, das neue Adipokin CTRP-3 als physiologisch wichtigen, antiinflammatorischen Mediator des Fettgewebes zu etablieren. CTRP-3 stellt daher ein potentielles, künftiges drug target im Kontext der „Adipoflammation (Adipose Inflammation)“ und der „Metaflammation (Metabolic Inflammation)“ dar. CTRP-3 belegt den evolutionär determinierten crosstalk von Metabolismus und Immunsystem. CTRP-3 stellt ein potentielles drug target für die Adipositas, die Adipositasassoziierte Insulinresistenz, den Typ 2 Diabetes mellitus sowie für die Regulation von Appetit und Sättigung aufgrund seiner stabilen Liquorgängigkeit dar.

Publications

• C1q/TNF-related protein-3 represents a novel and endogenous lipopolysaccaride antagonist of the adipose tissue. Endocrinology 151: 5267-5278, 2010
  Kopp, A., Bala, M., Buechler, C., Falk, W., Gross, P., Neumeier, M., Schölmerich, J., Schäffler, A.
  
• C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) is secreted by visceral adipose tissue and exerts anti-inflammatory and anti-fibrotic effects in primary human colonic fibroblasts. Inflamm. Bowes Dis. 17: 2462-2471, 2011
  Hofmann, C., Chen, N., Obermeier, F., Paul, G., Büchler, C., Kopp, A., Falk, W., Schäffler, A
  
• The novel adipokine C1q/TNF-related protein-3 is expressed in human adipocytes and regulated by metabolic and infection-related parameters. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 120: 611-617, 2012
  Schmid, A., Kopp, A., Hanses, F., Bala, M., Müller, M., Schäffler, A.
  
• Regulation and function of C1q/TNF-related protein-5 (CTRP-5) in the context of adipocyte biology. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 121: 310-317, 2013
  Schmid, A., Kopp, A., Aslanidis, C., Wabitsch, M., Müller, M., Schäffler, A.
  
• C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) attenuates lipopolysaccharide (LPS)-induced systemic inflammation and adipose tissue Erk-1/-2 phosphorylation in mice in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 452: 8-13, 2014
  Schmid, A., Kopp, A., Hanses, F., Karrasch, T., Schäffler, A.
  
• Impact of Toll-like-receptor-9 (TLR9) deficiency on visceral adipose tissue adipokine expression during chronic DSS-induced colitis in mice. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. 123: 80-87, 2015
  Karrasch, T., Schmid, A., Kopp, A., Obermeier, F., Hofmann, C., Schäffler, A.
  
• CTRP-3 (C1q/TNF-related protein-3) is permeable to the blood-brain-barrier but not regulated by carbohydrates or lipids in vivo. Europ. J. Clin. Invest. Dec 8
  Schmid, A., Berghoff, M., Hochberg, A., Schäffler, A., Karrasch, T.