Analyse des Schubspannungsinduzierten Transkriptionsprograms während der Blutgefäßsystementwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Arndt Friedrich Siekmann
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321331692

Das Blutgefäßsystem besteht aus einem Netzwerk endothelialer Röhren und ist das erste Organsystem, das während der Embryonalentwicklung gebildet wird. Es ist wichtig für die Verteilung von Sauerstoff und Nährstoffen in sämtliche Körperregionen. Die anfängliche Bildung der Blutgefäße wir durch fest programmierte genetische Faktoren gesteuert. So wurden genetische Signalwege identifiziert, die die Wanderung und Teilung von Endothelzellen steuern können. Zu späteren Stadien beeinflussen physiologische Faktoren, wie Änderungen im Blutfluss und dadurch von Schubspannung, stark die Biologie von Endothelzellen. So tragen Änderungen im Blutfluss zur korrekten Umgestaltung der Blutgefäße bei. Auch sind verschiedene Krankheiten mit Blutflussänderungen assoziiert. Arteriosklerotische Plaques bilden sich präferentiell an Blutgefäßverzweigungen, an denen gestörte Blutflussmuster vorliegen. Gestörte Blutflussmuster bilden sich ebenfalls an arterio-venösen Fehlbildungen (AVF). Hier besteht eine direkte Verbindung von einer großen Arterie in eine große Vene ohne dass genügend Blut durch die Kapillaren fließt. Hieraus resultiert eine eingeschränkte Gewebedurchblutung. Dies zeigt, dass Schlüsselprozesse während der Blutgefäßentwicklung und Homöostase von der korrekten Antwort der Endothelzellen auf Schubspannung kontrolliert werden. Trotz dieser großen Bedeutung sind unsere Einblicke in die Mechanismen, über die Endothelzellen Schubspannung wahrnehmen sehr eingeschränkt. Wir zielen darauf ab, zwei fundamentale Fragen, die Antwort in Endothelzellen auf Schubspannung betreffend, zu beantworten. Wir werden erforschen, wie das durch Schubspannung induzierte Transkriptionsprogramm reguliert wird. Um dies zu erreichen, werden wir Schubspannung kontrollierte Enhancer Elemente mittels Chromatin Immunopräzipitation gefolgt von Sequenzierung (ChIP-Seq) identifizieren. Wir werden sie dann mit den Genen, die sie regulieren, assoziieren. Dann werden herausfinden, welche Transkriptionsfaktoren diese Enhancer Elemente binden, und ihre Funktion während der Blutgefäßentwicklung erforschen. Wir werden darüber hinaus durch Schubspannung kontrollierte Enhancer Elemente entfernen und den Effekt auf die endotheliale Biologie erkunden. Zusammenfassend werden diese Studien wichtige Erkenntnisse über die Regulation von Endothelzellantworten auf Schubspannung liefern. In einem zweiten Ziel werden wir die Phänotypen von Zebrafisch endoglin Mutanten, die durch AVF charakterisiert sind, erforschen. Endoglin ist ein Mitglied des transforming growth factor beta (TGF-beta) Signalwegs und beim Menschen assoziiert mit der genetischen Erkrankung hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT). Wir konnten zeigen, dass Blutfluss stark die Bildung von AVF in endoglin Mutanten beeinflusst. Wir werden erforschen, wie endoglin die korrekte Antwort der Endothelzellen auf Schubspannung kontrolliert und dadurch zu unserem Verständnis der Ätiologie von HHT beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen