Neurobiologische Untersuchung des Rückfallprozesses bei Kokainsucht und ähnlichen psychischen Erkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Davide Amato, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320878203

Neben neuen Experimenten, die im ergänzenden Abschnitt der Erneuerung kurz zusammengefasst sind, gibt es noch zwei Hauptstudien. Zusammenfassend arbeiten wir in Studie Nr. 1 an der Definition der Antwortmuster der Dopamin D1- und D2-exprimierenden MSNs im Nukleus accumbens (NAcc) -Kern in einer beträchtlichen Anzahl von Cre-Mäusen (siehe Allgemeine Methoden) auf die Behandlung mit klinisch äquivalente Dosen von HAL alleine und in Kombination mit Kokain (siehe Forschungsplan und Allgemeine Methoden). In Studie N.2 stellen wir die Hypothese auf, dass HAL die Erregbarkeit von D1- und D2-MSNs erhöht, indem die Glutamatübertragung erleichtert wird. (a) Wir haben festgestellt, dass ein Okklusionseffekt von HAL die Wahrscheinlichkeit von Spikes sowohl bei D1- als auch D2-MSNs von Hirngewebe erhöht, das bei mit chronischer HAL behandelten Mäusen gesammelt wurde (1A). Wir arbeiten derzeit an dieser Arbeit. Basierend auf diesen Ergebnissen erwarten wir, dass die Größe und / oder Dauer der exzitatorischen Erleichterung mit der Dauer der HAL-Behandlung und auch in Kombination mit Kokain zunehmen wird (HAL 14 Tage + 7 Tage Abstinenz + akutes Kokain> HAL 14 Tage> HAL akut). Außerdem erwarten wir, dass das Blockieren von D2-Rezeptoren mit HAL die sEPSC erhöht, während der D2-Agonist Quinpirol (2 uM) den EPSC sowohl bei D1- als auch D2-MSN unter einer naiven Bedingung verringern wird. Wenn unsere Vorhersage richtig ist, deuten die Daten aus diesem Experiment darauf hin, dass eine chronische HAL-Behandlung die Glutamat-Übertragung erhöht, indem die presynaptische Glutamat-Eingabe auf NAcc D1- und D2-MSNs unterbunden wird. (b) Wir haben herausgefunden, dass HAL sowohl bei der synaptischen Stimulation als auch bei der Injektion von D2-MSNs bei naiven Mäusen das Abfeuern erhöht. Dies kann nach einer chronischen HAL-Behandlung verdeckt sein. Dies deutet darauf hin, dass HAL die D2-MSN-Erregbarkeit erhöhen kann, indem es entweder die präsynaptische Glutamatübertragung erleichtert (Abbildung 1A) oder die intrinsische Erregbarkeit von D2-MSN direkt ändert (Abbildung 1B). Basierend auf den laufenden Arbeiten erwarten wir, dass die Anwendung von HAL im Bad die Abfeuerung von D1-MSNs nur während der synaptischen Stimulation in naiven Mäusen erhöht, und dies wird nach einer chronischen HAL-Behandlung blockiert. Wir sind nicht sicher, wie chronische HAL-Therapien alleine oder in Kombination mit Kokain die passiven Eigenschaften von D1- und D2-MSNs beeinflussen werden. Aufgrund vorhergehender Studien (1-3) erwarten wir jedoch, dass diese Anpassungen im Verlauf der medikamentösen Behandlung konsistent sind . Ein anderes Ergebnis kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da diese Studien unter Verwendung eines anderen Behandlungsverfahrens und einer anderen Dosis für die verabreichende HAL durchgeführt wurden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Peter Kalivas, Ph.D.